恶性间皮瘤治疗现状与进展

恶性间皮瘤一般是原发于胸腹膜、侵袭性较高的恶性肿瘤。无法行手术切除的晚期患者其中位生存期约为12个月（我们有经过治疗长期生存的病例个案，也许不像文献描述的那样）。通常只有少数恶性间皮瘤患者适合手术切除，无法手术根治的患者指南推荐化疗。普遍认可的化疗方案是静脉培美曲塞联合铂类药物。以免疫治疗为主的新型治疗模式有些新进展和生存时间的延长[1]。

1、指南推荐：I-IIIA期患者手术切除，术后还应该给予化疗或放疗等多学科综合治疗。IIIB-IV期患者以静脉化疗为主，首选培美曲塞联合铂类药物，可联合贝伐单抗血管生成治疗。

2、化疗进展：宜采用含培美曲塞方案，传统静脉给药培美曲塞平均生存近一年。2012年有II期临床研究入组10例患者，采用腹腔给药培美曲塞，证实血药浓度可以达到静脉给药的70倍，平均生存近三年，优于单纯静脉化疗[2]。

2. 免疫治疗：2019年Lancet Oncology公布了一项II期临床研究结果（IFCT-1501 MAPS2），发现双抗体免疫治疗（PD1抗体+CTLA4抗体）优于PD1单抗治疗，也优于传统的静脉化疗。其中，联合治疗组客观缓解率25.9%，疾病控制率51.9%。而单用PD-1抗体客观缓解率16.7%，疾病控制率42.6%。已有报道的数据，双抗组生存时间为15.9月，单抗组为11.9月，即延长4个月[3]。

2020年最新关于双抗的大样本III期临床研究已完成（CheckMate 743），该研究将双抗体免疫治疗（PD1抗体+CTLA4抗体）对比标准的含培美曲塞方案静脉化疗，结果生存时间双抗组18.1月，化疗组14.1月，即延长4个月[4]。

3.靶向治疗：间皮瘤的突变图谱已有详细报道，但是其常见突变基因（包括BAP1，CDKN24/B，NF2，SETD2等）所处于的相关信号通路基本无靶向药物可用，所以靶向治疗上没有突破。化疗联合抗血管生成靶向药贝伐单抗能在一定程度上延长总体生存时间，但仍不理想[5]。

4. 其他新型治疗模式：CAR-T及疫苗等新型免疫治疗模式在恶性间皮瘤中也有探索，但都处于相对早期的研究阶段[6]。

小结：从临床数据看，联合应用免疫治疗是目前效果最佳的治疗方式。无论是客观缓解率（ORR），疾病进展时间（PFS）还是总生存（OS），双免疫联合模式（PD1抗体+CTLA4抗体）优于化疗和靶向。新型免疫治疗具有一定临床价值，但是接受治疗的病人少，国内对CTLA4抗体尚未获批临床应用，经验均来自文献描述。间皮瘤的治疗还要走一段很长的路。

撰写：沈洁（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 副主任医师 博士）

修改：刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 博导）

参考文献：

1. Cornedine J de Gooijer, Frank J Borm, Arnaud Scherpereel, et al. Immunotherapy in Malignant PleuralMesothelioma. Front Oncol. 2020;10:187. 

2. Lana Bijelic, O Anthony Stuart, Paul Sugarbaker. Adjuvant Bidirectional Chemotherapy with IntraperitonealPemetrexed Combined with Intravenous Cisplatin for DiffuseMalignant PeritonealMesothelioma. Gastroenterol Res Pract. 2012; 2012: 890450.

3. Arnaud Scherpereel, Julien Mazieres, Laurent Greillier, et al. Nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in patients withrelapsed malignant pleural mesothelioma (IFCT-1501 MAPS2):a multicentre, open-label, randomised, non-comparative,phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019; 20(2): 239-253.

4. Abstract 3: First-Line Nivolumab + Ipilimumab vs Chemotherapy in Unresectable Malignant Pleural Mesothelioma: CheckMate 743.WCLC 2020 Virtual Presidential Symposium.

5. Zalcman G, Mazieres J, Margery J, et al. Bevacizumab for newly diagnosed pleural mesothelioma in the Mesothelioma Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): a randomised, controlled, openlabel, phase 3 trial. Lancet, 2016, 387(10026): 1405-1414.

6. Robert A Belderbos, Heleen Vroman, Joachim G J V Aerts. Cellular Immunotherapy andLocoregional Administration of CART-Cells in Malignant PleuralMesothelioma. Front Oncol. 2020;10:777.

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刘宝瑞肿瘤医疗网络平台

南京大学鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授

专注于肿瘤个体化及靶向药物治疗

新抗原疫苗及靶向免疫治疗

精准放疗及中西医结合治疗

原文始发于微信公众号（刘宝瑞肿瘤医疗网络平台）：恶性间皮瘤治疗现状与进展