免疫治疗新策略:三臂抗体让NK细胞具有靶向杀伤肿瘤的特性

王, 欣玥
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2020-09-1308:42:12 评论 150 views

免疫治疗新策略:三臂抗体让NK细胞具有靶向杀伤肿瘤的特性

自然杀伤(NK)细胞是细胞免疫的重要组成部分,具有强大的杀伤肿瘤细胞的能力,且不受MHC限制。NK细胞治疗肿瘤策略主要包括NK细胞对肿瘤细胞的直接溶解作用、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)作用、基因工程化NK细胞对靶细胞的特异性杀伤作用。

NK细胞与T细胞不同,不表达能特异性识别肿瘤抗原的受体,不能通过受体信号通路激活。为解决这一问题,美国明尼苏达大学的Miller团队构建了一个具备抗原特异性并能刺激NK细胞扩增的三臂抗体(TriKETM)[1,2]

TriKE分子由三个臂组成:(1)特异性识别NK细胞活化受体CD16的单链可变片段(scFv),可激活NK细胞;(2)肿瘤表面抗原(此处为CD33)的单链抗体,可特异性识别肿瘤靶点;(3)IL-15,刺激NK细胞扩增。第一代TriKE由CD33单抗、CD16单抗和突变型mIL15组成,目前正在进行针对难治性AML、高危MDS和全身性肥大细胞增多症的I/II阶段临床试验。但是与游离rhIL15相比,第一代TriKE中IL-15的功能减少了25倍,可能是受到两个单链抗体错配产生的空间位阻的影响[3]。2020年7月该团队在Cancer Immunology Research公布了第二代TriKE的新设计[4],抗CD16臂改用人源化骆驼类单域抗体(sdAb/VHH),可精确折叠并减少野生型(wt)IL-15的空间位阻,被命名为cam16-wt15-33TriKE。将第二代TriKE与NK细胞共培养可特异性刺激NK细胞增殖和活化。在杀伤实验中,第二代TriKE刺激的NK细胞表面CD107a表达和IFN-γ分泌水平显著增高,CD33阳性肿瘤细胞数量显著下降,证实第二代TriKE增强了NK细胞的抗肿瘤效果。静脉注射荧光素酶标记的AML细胞系(HL-60luc)到NSG小鼠体内。肿瘤接种后3天,静脉注射NK细胞,用不同浓度(90、30或10μg/次)的第一代/第二代TriKE对小鼠进行为期两周的治疗。在90和30μg剂量下,第二代 TriKE治疗比第一代TriKE诱导的肿瘤控制效果明显更好(分别是130倍和12倍)。以上结果证实第二代TriKE可刺激NK细胞扩增,增强NK细胞抗肿瘤效果,并且效果优于第一代TriKE。TriKE具有肿瘤、NK细胞双靶向性,一定程度上减少全身使用IL-15的副作用。但是,该技术目前只应用于血液系统肿瘤,可能与NK细胞难以浸润实体瘤有关[5]
       

免疫治疗新策略:三臂抗体让NK细胞具有靶向杀伤肿瘤的特性

免疫治疗新策略:三臂抗体让NK细胞具有靶向杀伤肿瘤的特性

                   
近年来,基因工程方法改造的T细胞在白血病治疗中产生了临床获益,为特定血液肿瘤患者带来了新的希望。有学者提出用相似的策略使NK细胞表达嵌合抗原受体(CAR),使其具备特异性识别肿瘤细胞的能力。目前有多项用CAR-NK治疗恶性血液病和难治性实体瘤的临床试验正在进行(ClinicalTrials编号:NCT00995137、NCT01974479、NCT02839954、NCT02892695、NCT02742727和NCT02944162)。与CAR-T疗法相比,CAR-NK的优势在于:1、NK细胞分泌的细胞因子主要是IFN-γ和GM-CSF,比CAR-T细胞释放的细胞因子如TNF-α和IL-6安全,引起细胞因子释放综合征(CRS)的危险较低[6] 2、NK细胞来源于志愿者外周血或FDA批准用于临床试验的NK92细胞系,制备成本较低[7]。然而,以上试验均沿用为T细胞设计的CARs,而并未针对NK细胞信号进行优化,因此CAR-NK攻击表达肿瘤相关抗原(TAA)的正常组织从而产生脱靶毒性的危险仍存在。另外,与CAR-T细胞相似,CAR-NK细胞也难以浸润肿瘤组织,细胞疗法治疗实体瘤的壁垒仍未完全攻克。
 
感想:作为非MHC限制的杀伤细胞,NK细胞在肿瘤生物细胞治疗中具有独特的优势,关键问题在于增强NK细胞杀伤肿瘤细胞的特异性。CAR-NK可直接特异性杀伤肿瘤细胞,但是CAR的设计仍沿用CAR-T策略,治疗实体瘤的有效性受到肿瘤微环境、肿瘤免疫逃逸等多方面掣肘;而CAR-NK的安全性虽在理论上优于CAR-T,但脱靶效应等毒副作用仍未安全解决。TriKETM三臂抗体策略将NK细胞、肿瘤细胞、肿瘤微环境三者连接在一起,通过ADCC作用使NK细胞特异性攻击肿瘤细胞,并且在一定程度可改善全身使用IL-15引起的副作用,进一步临床应用结果令人期待。
 
[1]SARHAN D, etal.  Blood Adv, 2018, 2(12): 1459-1469.
[2]YUN H D, et al.  Blood Adv, 2018, 2(13): 1580-1584.
[3]DIETRICH S, et al.  Biochim Biophys Acta Proteins Proteom, 2020,1868(1): 140250.
[4]FELICES M, et al.  Cancer Immunol Res, 2020, : .
[5]MELERO I, et al.  Cancer Discov, 2014, 4(5): 522-526.
[6]KLINGEMANN H.  Oncoimmunology, 2014, 3: e28147.
[7]KLINGEMANN H, BOISSEL L,TONEGUZZO F.  Front Immunol, 2016, 7: 91.
 
撰写:王欣玥(南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 博士研究生)
审校:刘宝瑞(南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 博导)



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南京大学鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授

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