PD-1抗体是否有效:新标志助力精准医疗?

培 希
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2019-12-0113:21:21 评论 2,186 views
近十年来,分子靶向药物的进展为携带驱动突变的晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancerNSCLC)患者的五年生存率带来巨大突破。免疫检查点抑制剂则为无治疗靶点的NSCLC部分患者争取到长期缓解。PD-1抗体能够在晚期肺癌获得20%左右的临床缓解率。然而,如何鉴别出潜在获益人群,对于PD-1抗体的精准应用意义重大。
癌睾抗原(cancer-testis antigenCT抗原)是一类正常组织几乎不表达仅肿瘤组织和睾丸组织表达的蛋白,因此具有较强的免疫原性,能够为个体免疫系统识别。其中,NY-ESO-1New York esophageal squamous cell carcinoma-1)广泛表达于多种恶性肿瘤,并迅速成为滑膜肉瘤等多种癌种研发肿瘤疫苗、细胞治疗等免疫治疗的靶点。XAGE1表达于40—60%肺癌,是非小细胞肺癌常见表达的癌睾抗原之一,且部分研究已证实血清XAGE1抗体能够作为预后指标预测进展期NSCLC患者生存。
研究发现,血清NY-ESO-1抗体及XAGE1抗体阳性患者往往能在其外周血测到抗原特异性CD4+CD8+T细胞。采用免疫检查点抑制剂解除抗原反应性T细胞的抑制性因素在具有抗原特异性T细胞患者能够取得更好的疗效。据此,一篇刊载于20198月胸部肿瘤杂志(Journal of Thoracic Oncology)的文献研究了NSCLC患者血清NY-ESO-1XAGE1水平与PD-1抗体的疗效。
 
作者首先在一个共13例重度治疗后的NSCLC患者队列进行探索性研究,发现接受PD-1抗体治疗后达CR/PR患者血清NY-ESO-1XAGE1抗体滴度是显著升高的(图1A)。随后,研究者再次在一个含75例患者的队列中进行验证证实该结论,而且血清NY-ESO-1/XAGE1抗体阳性患者接受PD-1抗体治疗后具有更长的PFSHR 0.42p=0.011)与OSHR 0.21p=0.004)(图1B),这一优势甚至在接受线数更晚(三线以后)的治疗患者中更明显。
 
PD-1抗体是否有效:新标志助力精准医疗?
1 NY-ESO-1/XAGE1抗体与NSCLC PD-1抗体治疗疗效的关系
研究者进一步比较了肿瘤组织CT抗原表达、血清CT抗体滴度与PD-1抗体临床疗效的关系,发现仅血清CT抗原的抗体滴度与肿瘤缩小率呈显著相关(图2)。
 
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2 NY-ESO-1/XAGE1抗体滴度与肿瘤缩小比率显著相关
研究者在第一个队列进一步深入研究了肿瘤组织的TMB、肿瘤PD-L1表达、CD8+T细胞、B细胞、M2巨噬细胞的浸润以及肿瘤细胞MHC I类分子的表达这些常见的PD-1抗体疗效预测指标,发现PD-1抗体客观疗效与高CT抗原的抗体滴度(100%)、TMB75%)及PD-L1表达(83%)相关,而与免疫细胞的浸润及MHC I类分子表达无关。在更大样本(n=72)的进一步研究中发现NY-ESO-01/XAGE1抗体这一个单一指标即可作为PD-1抗体治疗预测的指标。
感悟:该研究的创新点在于充分认识到PD-1抗体作用前提是肿瘤患者存在肿瘤抗原反应性的免疫细胞,而非单纯的非特异性T细胞数目及肿瘤浸润。PD-1抗体能够取得疗效的患者集中在肿瘤反应性T细胞被免疫检查点抑制的患癌个体。该研究巧妙的检测NSCLC患者外周血癌睾抗原特异性抗体以评估患者肿瘤特异性免疫状态,从而将PD-1抗体可能获益的个体精准锁定。诚然,该研究存在一定的不足之处。一方面,我们期待更大样本的研究证实该结论的准确性;另一方面,我们也更期待更多的肿瘤相关性抗原抗体检测可以作为生物学标志更为全面的预测PD-1抗体的疗效。
编译:谢丽(南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 副主任医师 博士)
修改:刘宝瑞(南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授 博导)
参考文献:
Yoshihiro Ohue, et al. Serum Antibody Against NY-ESO-1 and XAGE1 Predicts Clinical Responses to Anti-PD-1 Therapy in Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology 201914 12: 2071-2083

 

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南京大学鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授

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原文始发于微信公众号(刘宝瑞肿瘤医疗网络平台):PD-1抗体是否有效:新标志助力精准医疗?

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