近3-5年，放射治疗对肿瘤免疫的促进效应得到广泛关注。放疗的免疫调节作用使得放疗的临床应用视野拓宽到肿瘤的免疫综合治疗领域。深入细致地研究能够发挥最适促进免疫效应的放疗剂量和照射方式，已经成为肿瘤专业医生们关心的问题。有研究证实采用恰当的放疗模式且与免疫治疗联合应用，能够诱导或调节全身免疫反应，有助于控制肿瘤改善患者预后。
一、放射治疗与检查点阻断剂联合应用
免疫检查点抑制剂单药仅在少部分患者有效，放疗可以通过协同效应或互补机制增进免疫检查点抑制剂的疗效。荷兰国家癌症中心的Theelen等于《JAMA oncology》上报道针对转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的2期临床试验结果1：试验组（n=36）进行立体定向放射治疗SBRT（对单个肿瘤部位，连续3天，每天8Gy，总剂量为24Gy）加PD-1单抗pembrolizumb（放疗结束后7天内给药，每3周静脉注射200mg），对照组（n=40）仅给予pembrolizumb（每3周静脉注射200mg），结果显示：治疗3个月后，试验组和对照组的客观缓解率分别是36%和18%，疾病控制率分别为64%和40%，中位总生存期分别为15.9个月和7.6个月，安全性与之前pembrolizumb治疗晚期非小细胞肺癌的研究一致。提示：SBRT放疗联合PD-1抗体可显著提高有效率和患者生存期。类似的报道在《柳叶刀》杂志也有总结2（图一），SBRT治疗后诱发抗原特异性T细胞和B细胞介导的免疫反应，当联合检查点阻断剂治疗时，重编程肿瘤微环境，增强免疫刺激效应，促进淋巴结的抗原交叉提呈，增加抗原特异性CD8+ T细胞进入肿瘤，进而改善肿瘤控制。
表一：SBRT联合免疫卡控点抑制剂治疗的相关临床试验，摘录于文献2
二、放射治疗与免疫细胞联合应用
恶性肿瘤接受放疗后产生的免疫原性细胞死亡能释放大量的肿瘤抗原，与免疫细胞相互作用，其中以树突细胞（DC）的特异性免疫效应最为关键。Rodriguez-Ruiz, M. E等3评价了15名晚期癌症患者（表一）接受DC疫苗联合/不联合放疗的效果（具体实验步骤见图二），结果显示共9名患者病情稳定，5名来自联合放疗组，联合放疗组中1名晚期前列腺癌患者出现显著的“远位效应”。Finkelstein等4用放疗联合瘤内注射DC治疗17例高级别软组织肉瘤患者（瘤体直径＞5cm），他们接受常规放疗28次，总剂量5040cGy，每次180cGy，每周5次，在放疗的第2、3、4、5周瘤体内注射10^7的DC，结果9例(52.9%)发生肿瘤特异性免疫反应，持续时间为11~42周；17例患者中12例(70.6%)1年内无病情恶化；治疗引起肿瘤中T细胞的大量积聚。提示：DC免疫治疗联合放疗安全有效。
表二：放疗联合免疫细胞治疗，摘录于文献3
附图：临床试验具体流程，摘录于文献3
三、放射治疗与免疫佐剂构成原位疫苗
放射治疗具有将肿瘤转化为个体化原位疫苗的能力，其远位效应（Abscopal Effects）具有免疫介导性，然而临床上这种现象的发生率很低，原因是肿瘤微环境中存在许多免疫抑制因素。免疫佐剂可促进抗原呈递、减少免疫抑制因素，两者联合可进一步增强肿瘤特异性免疫效应。有临床试验（NCT02266147）5报道，对29名患有惰性淋巴瘤患者进行低剂量放疗（单个肿瘤部位，连续2天照射，每天2Gy，总剂量4Gy），第2天放疗结束后立即在同一肿瘤部位注射TLR9激动剂SD-101 ，连续5周每周注射一次。结果表明：几乎所有患者在治疗部位都有肿瘤缩小，24例患者在未接受治疗的部位出现肿瘤缓解，其中5例获得部分缓解，1例完全缓解，无患者出现4级或严重不良事件。类似的免疫佐剂还包括GM-CSF、Flt3L、IFN-γ等等。关于辐射剂量及方式选择，Vanpouille-Box等6报道DNA外切酶Trex1可调节放疗诱导的肿瘤免疫原性，可作为参考指标，单次单个肿瘤照射超过12-18Gy可诱导Trex1，Trex1可降解DNA，导致辐射后积聚于胞浆的DNA减少，而胞浆DNA可激活DNA传感器cGAS及其下游效应器STING，刺激分泌IFN-β。在不诱导Trex1的剂量下选择分次照射会增加干扰素-β的产生，从而导致Batf3依赖性树突状细胞的募集和激活。文中针对小鼠乳腺癌TSA、小鼠乳腺癌4T1、结直肠癌MCA38，以及人乳腺癌细胞MDA-MB231，连续3天，每天照射8Gy，相较于单次照射20Gy或30Gy的抗肿瘤免疫效果明显增强。
总结：放疗与免疫联合治疗肿瘤在临床上已经成为普遍接受的治疗组合。然而在具体参数的确定方面，不同的文献有不同的选择。总的印象是：照射剂量在不同类型肿瘤中应该也不尽相同，最适的放疗分割模式与总剂量，应该有个性化的思维。比较一致的趋势是几次大分割模式照射，继之以免疫联合治疗。我们期待更多的临床研究报道，使各治疗参数清晰化，使之更易于规范与普及。
撰写：朱军梦（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心）
修改：刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授 博导）
1.Theelen, W. et al. Effect of Pembrolizumab After Stereotactic Body Radiotherapy vs Pembrolizumab Alone on Tumor Response in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Results of the PEMBRO-RT Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA oncology, doi:10.1001/jamaoncol.2019.1478 (2019).
2.Herrera, F. G. et al。 Rational combinations of immunotherapy with radiotherapy in ovarian cancer. The Lancet. Oncology 20, e417-e433, doi:10.1016/s1470-2045(19)30401-2 (2019).
3.Rodriguez-Ruiz, M. E. et al. Combined immunotherapy encompassing intratumoral poly-ICLC, dendritic-cell vaccination and radiotherapy in advanced cancer patients. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology 29, 1312-1319, doi:10.1093/annonc/mdy089 (2018).
4.Finkelstein, S. E. et al. Combination of external beam radiotherapy (EBRT) with intratumoral injection of dendritic cells as neo-adjuvant treatment of high-risk soft tissue sarcoma patients. International journal of radiation oncology, biology, physics 82, 924-932, doi:10.1016/j.ijrobp.2010.12.068 (2012).
5.Frank, M. J. et al. In Situ Vaccination with a TLR9 Agonist and Local Low-Dose Radiation Induces Systemic Responses in Untreated Indolent Lymphoma. Cancer discovery 8, 1258-1269, doi:10.1158/2159-8290.cd-18-0743 (2018).
6.Vanpouille-Box, C. et al. DNA exonuclease Trex1 regulates radiotherapy-induced tumour immunogenicity. Nature communications 8, 15618, doi:10.1038/ncomms15618 (2017).
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刘宝瑞肿瘤医疗网络平台
南京大学鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授
专注于肿瘤个体化及靶向药物治疗
新抗原疫苗及靶向免疫治疗
精准放疗及中西医结合治疗
原文始发于微信公众号（刘宝瑞肿瘤医疗网络平台）：放疗促进免疫效应：最适剂量和照射方式？
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