肿瘤的免疫治疗作为一种新的治疗方式，已成为肿瘤治疗研究领域的一大热点。关于如何增强肿瘤免疫，可采用“被动”免疫疗法（如过继性免疫细胞疗法/CAR-T/TCR-T等）直接攻击肿瘤细胞，亦可采用“主动”免疫疗法（如细胞因子、促进APC活性的药物、肿瘤疫苗等）调节及激活免疫机制。原位疫苗以局部瘤内注射的方式，可扬长避短地联合“主动”和“被动”免疫，直接杀死肿瘤细胞的同时调节机体免疫，最大限度地发挥各自的抗肿瘤免疫效果。
IL-12可刺激静止或活化的T细胞和NK细胞产生IFN-γ，达到抗肿瘤免疫效果，此前，已有报道IL-12逆转录病毒基因转移到T细胞中可显著增强过继转移后的抗肿瘤效应，但临床已显示出严重的毒副作用；同样，CD137作为共刺激分子可增强抗肿瘤T细胞应答，但系统性给予抗CD137易引发剂量限制性的自体免疫性肝细胞溶解。为充分利用此两种细胞因子的抗肿瘤效果，西班牙应用医学研究中心Ignacio Melero课题组以原位疫苗的方式展开研究。
研究人员利用电穿孔瞬时转染技术，使肿瘤特异性CD8+T细胞瞬时表达IL-12，再瘤内注射此种基因工程化的T细胞，结果不仅导致被注射病变位置的完全排斥，也导致非注射部位肿瘤的完全排斥（图一）。若联合抗CD137 mAb共同瘤内注射或通过CD8+T细胞瞬时共表达CD137配体，将进一步提高疗效（图二）。机制研究发现这种治疗以依赖于cDC1树突状细胞的方式诱导内源性CD8+T细胞免疫应答的表位扩散。最后，研究者将小鼠和人肿瘤浸润性T淋巴细胞培养物进行瞬时转染IL-12基因工程改造后，再瘤内注射，也达到了明显的免疫治疗效果，提示临床可行性（图三和图四）。
图二：联合抗CD137 mAb共同注射或通过CD8+T细胞瞬时共表达CD137配体
图四：瘤内注射转染IL-12基因TIL的抗肿瘤效果
感悟：该研究以原位疫苗为基本策略，将瞬时转染基因工程和瘤内注射带来的低剂量高效率优点充分利用，极大地规避了IL-12和CD137激动剂的剂量-限制性毒副作用，为人们提供了原位疫苗治疗的新思路；然而，文中也指出此种基因工程化T细胞原位疗法对于“冷肿瘤”效果不及“热肿瘤”，可采用放疗等预处理肿瘤病灶。总之，原位疫苗为多种免疫疗法联合、高效利用药物进而规避毒性、充分个体化激发肿瘤抗原等提供了平台，我们也期待更多的新思路来最大限度地发挥抗肿瘤免疫效果。
摘编：朱军梦（南京大学医学院附属鼓楼医院治疗中心）
修改：刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院治疗中心 主任医师 教授 博导）
文献来源：Etxeberria, I. et al. Intratumor Adoptive Transfer of IL-12 mRNA Transiently Engineered Antitumor CD8(+) T Cells. Cancer cell, doi:10.1016/j.ccell.2019.10.006 (2019).
南京大学鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授
专注于肿瘤个体化及靶向药物治疗
新抗原疫苗及靶向免疫治疗
精准放疗及中西医结合治疗
原文始发于微信公众号（刘宝瑞肿瘤医疗网络平台）：原位疫苗新思路：瘤内注射基因工程化T细胞
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