新抗原靶向治疗是一种针对癌细胞突变所产生的肿瘤特异性抗原的癌症治疗方法，它是近年来癌症治疗领域的一项重要进展。新抗原靶向治疗旨在加强针对肿瘤表面特定新抗原的免疫反应，从而增强对癌细胞的识别和消除。由于肿瘤特异性抗原是一种只在癌细胞表面表达的蛋白质，通常不在正常细胞中表达。因此，针对这些抗原的治疗方法可以更准确地攻击癌细胞，同时减少对健康细胞的损伤。初步临床试验已经证明，新抗原靶向的个性化疫苗具有可行性、安全性和免疫原性。
目前临床中主要存在的两种不同的新抗原靶向治疗方法，分别是：癌症疫苗接种和过继性免疫细胞疗法（ACT）。两种方式如图1所示，癌症疫苗接种指用新抗原对患者进行免疫，激发T淋巴细胞或增强淋巴结中现有的弱反应，即通过将肿瘤组织中提取到的肿瘤抗原注射于肿瘤患者体内，激活机体免疫系统，杀死肿瘤细胞，从而达到控制和治疗肿瘤的目的。ACT疗法指在分离出患者自身针对新抗原的T细胞后，在体外通过基因工程技术培养改造细胞，使其靶向杀伤功能增强，将体外培养好的大量T细胞再回输到患者体内，从而杀死肿瘤细胞。尽管ACT疗法可以通过抗原的扩散增强免疫应答的广度，但疫苗也可以在一定程度上更广泛地大幅增加和拓宽新抗原特异性T细胞的数量和多样性。因此，可以认为目前的这两种方法是相辅相成的。
图1 癌症疫苗与转基因TCR T细胞治疗的比较:制造和作用机制
个体化新抗原驱动免疫治疗的一个关键优势在于其在实体肿瘤治疗中具有潜在的广泛适用性。目前已有四项以新抗原为中心的ACT试验，支持了ACT疗法在临床中，对于黑色素瘤和胶质母细胞瘤等癌症具有良好的效应，能够降低肿瘤复发与死亡的风险。而基于DNA、RNA、SLP和DCs的新抗原疫苗也在一期临床试验中进行了测试，初步数据表明，新抗原疫苗是安全的，可诱导新抗原特异性T细胞反应，即启动免疫反应杀死肿瘤细胞并较少地影响正常组织细胞。
尽管新抗原靶向治疗是一种很有前景的肿瘤治疗方法，但其仍然面临的许多挑战。新抗原靶向治疗需要对单个肿瘤进行个性化的分析治疗，耗费大量的时间且价格昂贵。同时，如何有效选择出能够诱导强烈免疫反应的新抗原仍是一个悬而未决的问题，仍需要继续筛选发现新抗原，并进一步优化抗原的优先级。
感悟：新抗原靶向治疗在多种癌症中具有潜在的应用前景，例如黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、胃癌等。它利用特异性抗体或蛋白质来攻击癌细胞的特异性抗原，更加精准。新抗原疫苗与过继性免疫细胞疗法均在临床试验中被证明具有安全性与有效性。在新抗原靶向治疗领域，这篇综述强调了个性化免疫治疗的前景和已经取得的进展。而如何缩短个性化靶向治疗的成本与制造时间，避免癌症的进展，还可以进一步进行优化。此外，新抗原的筛查与发现也是在发展新抗原定向疗法中必不可少的，利用不同的筛查检测方法识别新抗原，对其进行靶向治疗，更快更敏感地鉴定出新抗原特异性T细胞并克隆也是目前的研究热点。尽管目前新抗原定向疗法仍面临很多困难与挑战，但随着相关技术和研究的不断发展，这种疗法有望成为未来癌症治疗的重要手段之一。
撰稿：余玥霖（南京大学医学院）
修改：刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院）
文献来源：Lybaert L, Thielemans K, Feldman SA, van der Burg SH, Bogaert C, Ott PA. Neoantigen-directed therapeutics in the clinic: where are we? Trends Cancer. 2023 Apr 11:S2405-8033(23)00027-4. doi: 10.1016/j.trecan.2023.02.004. Epub ahead of print. PMID: 37055237.
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刘宝瑞肿瘤医疗网络平台
南京大学鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授
专注于肿瘤个体化及靶向药物治疗
新抗原疫苗及靶向免疫治疗
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原文始发于微信公众号（刘宝瑞肿瘤医疗网络平台）：新抗原靶向免疫治疗：介绍两种临床策略
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