胆系肿瘤（biliary tract carcinoma，BTC）是一组异质的侵袭性恶性肿瘤，总体发病率在全球范围内呈上升趋势。根治性R0切除是治愈胆系肿瘤的唯一方法，但仅有20%的患者在确诊时有潜在的根治性手术指征。即使采取根治性手术治疗，术后复发率仍高达60%-70%。无手术指征的晚期胆系肿瘤患者治疗主要包括放疗、化疗、免疫治疗等手段，但目前的治疗效果总体上仍不理想。
放疗是一种精准高效的肿瘤局部治疗手段。随着现代放疗计划设计和实施技术的进步，能够准确定位靶病灶并勾画放疗靶区；能够精确传递射线杀伤肿瘤细胞；同时减少对周围正常组织的损伤。特别是免疫治疗时代下，精准的免疫性放疗还能起到原位疫苗的作用。这些优势使放疗在胆系恶性肿瘤的综合治疗中占据重要地位。我中心目前正在开展一项“”不可切除的胆系肿瘤同步放化疗+免疫转化治疗“”的研究，经治后患者成功手术切除，并且病理提示为完全缓解。该方案为不可切除胆系肿瘤提供了有效治疗策略。
（一） 病例简介
现病史：患者男，57岁，患者因自觉上腹部不适月余，2022年8月4日于我院门诊行胸部+全腹部CT平扫+增强，提示肝左叶占位（范围约8.5cm*6.0cm）伴肝内多发低密度灶，性质待定，为明确诊治于2022年8月10日入院。
（二） 治疗前检查
1． 影像学检查：胸部+全腹部CT平扫+三期增强提示肝左叶占位（范围约8.5cm*6.0cm）伴肝内多发低密度灶（下图）。
2．实验室检查：肿瘤标志物 CA199 545.00U/ml；血常规 WBC 6.6*10^9/L，Hb 155g/L，PLT 188*10^9/L；肝功能 TB 8.5umol/L，ALT 15.4U/L，AST 16.3U/L。
（三） 临床诊断
肝内胆管细胞癌（ACJJ 分期IIIB期）
（四） 治疗过程
患者于2022年8月12日在我中心行B超引导下肝穿刺活检术，病理提示：送检组织内见多量坏死及少量异型腺体，符合腺癌，中分化。结合影像综合考虑为肝内胆管细胞癌，临床分期为IIIB期（T3N1M0）。
经多学科讨论后，患者目前无根治性手术机会。2022年8月23日、2022年9月30日行二周期化疗联合免疫治疗，并于2022年10月20日行肝脏病灶大分割精准放疗，PGTV：5Gy*8f，PTV 3Gy*8f（图2），治疗后复查CA199明显降低，影像学可见病灶逐步缩小。
2022年11月24日、2023年1月6日行第三、第四周期化疗联合免疫治疗。四周期后根据患者影像和多学科讨论结果，患者转入外科，于2023年3月6日行左半肝联合尾状叶切除术+胆囊切除+区域淋巴结廓清+腹腔淋巴结活检+腹腔镜检查术。术后病理提示胆管癌化疗联合免疫治疗后，肿瘤广泛退变坏死，未见存活的肿瘤细胞，坏死区范围6.8cm*4.5cm*4.2cm。神经及脉管未见癌组织累及，标本断端切缘未见癌组织残留，周围肝组织未见明显异常，淋巴结未见癌转移。
图2
（五） 随访
患者行第一、二周期化疗联合免疫治疗后，再序贯放疗，1月后复查肿瘤标志物CA199明显下降，胸部+腹部CT平扫+增强提示病灶较前缩小。患者行第三、四周期化疗联合免疫治疗后，复查CA199降至正常范围，胸部+腹部CT平扫+增强提示病灶较前缩小。肿瘤标志物如图3所示，影像学复查如图4所示。
图3
图4（基线、放疗后、第三、四周期治疗后）
（六） 点评和展望
近年来，随着肿瘤免疫学与分子生物学技术的不断发展，胆系肿瘤的治疗也有了很大进步。特别是TOPAZ-1的研究证实了化疗联合免疫治疗的模式在胆道一线的获益。对于不能切除的局部晚期胆道恶性肿瘤，如患者体能状况良好，无阻塞性黄疸，常规剂量放疗联合同步化疗相较于单纯放疗或化疗在缓解症状和改善远期生存方面获益更多，其中如立体定向体部放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）的大分割放疗方式优势更为显著。该患者就诊时为局部晚期胆道肿瘤，无手术机会。经过化疗免疫的一线治疗，总体疗效为稳定。随后我们加入了大分割的精准放疗，放疗后肿瘤明显缩小，肿瘤指标全部正常，经MDT讨论，该患者后续可以接受手术根治，且手术病理提示肿瘤完全缓解，治疗非常成功。
目前，越来越多临床前和临床数据表明，放疗除杀灭肿瘤细胞外，还能使受照射的肿瘤细胞经历免疫原性细胞死亡，释放肿瘤相关抗原、损伤相关分子模式，促炎因子等，激活树突状细胞、巨噬细胞等天然免疫细胞，最终刺激适应性免疫反应，放疗起到的这种原位疫苗作用与免疫检查点抑制剂通过诱导免疫介导的肿瘤细胞清除具有协同作用。我们甚至可以期待，同步放化疗联合抗PD-1/PD-L1单抗的综合治疗，增加胆系肿瘤患者行根治性手术的机会，提高手术的R0切除率，延长无复发生存时间。
供稿：沈洁 毛谅 朱思卉 徐晨 （南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心）
审校：刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心）
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南京大学鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授
专注于肿瘤个体化及靶向药物治疗
新抗原疫苗及靶向免疫治疗
精准放疗及中西医结合治疗
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原文始发于微信公众号（刘宝瑞肿瘤医疗网络平台）：鼓医典型病例：肝内胆管癌整合模式治疗后达到pCR
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