晚期卵巢癌:放射治疗与免疫治疗联合

朱, 丽晶
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2021-11-2010:20:08 评论 1,342 views
晚期卵巢癌:放射治疗与免疫治疗联合


卵巢癌的复发几率高达70%,多次复发后铂耐药患者缺乏有效的治疗手段。长期以来卵巢癌以化疗、靶向药物和手术为主要治疗,放射治疗并不常用于卵巢癌,主要原因在于卵巢癌的复发转移以腹盆腔广泛播散为主,病灶难以局限,达不到常规放射治疗的适应征。而广泛应用于晚期实体瘤的免疫治疗在卵巢癌的疗效也不尽人意。近年来,大量实验及临床研究显示,放射治疗能够诱导肿瘤细胞释放抗原、产生原位肿瘤疫苗,与免疫检查点抑制剂联合应用可增加免疫治疗的疗效,并对照射野外病灶产生“远隔效应”。另一方面,放射治疗的技术进步及新的照射模式与免疫治疗相结合的探索为晚期难治性卵巢癌带来了希望。


1、全腹照射

由于卵巢癌的主要转移方式为腹腔播散,全腹照射在卵巢癌早有尝试,但由于照射剂量与副反应的原因一直没有得到公认。


1)剂量:多项临床研究显示,全腹照射剂量超过22.5Gy不能改善I-III期卵巢癌术后患者的预后。实验研究发现,低于2Gy剂量的放射线可以重塑肿瘤微环境,可能与化疗、靶向等治疗产生协同抗肿瘤效应。在一项晚期复发卵巢癌的临床研究中,每周两次全腹照射,每次0.3Gy,连续六周的低剂量放疗模式与周方案多西他赛化疗相结合,30%患者可达到至少6个月的无疾病进展时间,而不良反应发生率及严重程度都偏低。其它的研究中,0.5~0.75Gy/次全腹照射与周方案顺铂化疗,治疗共三周,也获得了高效低毒的结果。此外,每周两次全腹照射,每次0.3Gy,连续三周与PARP抑制剂相结合也有报道。总之,根据目前的研究结果,卵巢癌全腹照射建议采用低剂量、每周1~2次的照射模式。


低剂量全腹照射对免疫治疗的增敏效果主要来自其重塑腹腔肿瘤免疫微环境的作用。卵巢癌是比较公认的“冷肿瘤”,对免疫治疗难以产生有效的应答。低剂量全腹照射可以激活树突状细胞对抗原的摄取,释放大量T细胞趋化因子,提高对T细胞的刺激,并诱导调节性T细胞的凋亡,去除免疫抑制因子,重塑免疫微环境,使卵巢癌冷肿瘤环境转化成“热肿瘤”环境。大量的动物实验显示,低剂量全腹或全身照射可以增加对免疫治疗的敏感度,提高抗肿瘤效果。早期临床试验结果发现,在难治性淋巴瘤患者瘤内注射TLR9激动剂联合低剂量全身照射(1Gy*2次),可以使T细胞浸润到肿瘤区域并获得临床疗效。


晚期卵巢癌:放射治疗与免疫治疗联合

图1 低剂量放疗对于免疫微环境的重塑作用:将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”


2)照射方式:全腹照射范围大,主要不良反应为急性呕吐、腹泻、膀胱炎、骨髓抑制及严重的迟发性肠道反应。不保护正常组织的传统全腹照射使得患者无法耐受这些不良反应,近年来成为主流的三维适形调强放疗对于胃肠道、膀胱等腹盆腔组织的保护可以解决这一难题,但骨髓抑制仍需重视。螺旋断层放疗(TOMO)对于肝脏、肾脏等脏器的保护更具有优势。


2、寡转移灶的大分割照射

对于病灶局限的晚期肿瘤患者,单次或多次大分割照射(剂量超过5Gy/次)是理想的照射方式。在一项82例铂耐药复发卵巢上皮性肿瘤患者的研究中,对平均2个转移灶进行8Gy *3次立体定向放疗(SBRT)后,58%患者CR,17%PR,15%SD,PFS大约7.4月。大多数进展的患者为照射野外进展。大量的研究获得了类似的结果,SBRT对于寡转移灶的卵巢癌患者的疗效比较确切,对于药物治疗更为抗拒、预后更差的透明细胞癌和子宫内膜样腺癌这两种病理类型的卵巢癌也同样有效。


SBRT在杀伤肿瘤细胞的同时,可使其释放免疫原性肿瘤抗原,对于TLRs和抗原递呈细胞起到原位疫苗的作用,可以对T细胞产生针对肿瘤细胞的特异性的免疫反应,因此具有对免疫治疗增敏的作用。临床研究证实,PD-1抗体、PD-L1抗体或CTLA-4抗体与SBRT连用是安全有效的。如果照射病灶临近肠管、膀胱、气管、食管等容易发生严重不良反应的空腔脏器时,正常组织的保护尤其需要重视,MRI、PET/CT等功能影像的引导、VMAT、TOMOtherapy等更为精确的照射方式都是减少副反应的有效手段。


综上所述,无论是大分割SBRT还是低剂量全腹照射,都与免疫治疗具有协同效应:SBRT在杀伤肿瘤细胞的同时,可释放大量肿瘤抗原,起到原位疫苗的作用;而低剂量全腹照射主要是重塑腹腔肿瘤微环境、促进T细胞浸润的作用。


朱丽晶(南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心主任医师博士)

刘宝瑞(南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心主任医师博导)


参考文献: 

Herrera FG, Irving M, Kandalaft LE, Coukos G. Rational combinations of immunotherapy with radiotherapy in ovarian cancer. Lancet Oncol. 2019 Aug;20(8):e417-e433. 

Kunos CA, Sill MW, Buekers TE, et al. Low-dose abdominal radiation as a docetaxel chemosensitizer for recurrent epithelial ovarian cancer: a phase I study of the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol. 2011; 120: 224-228

Lazzari R, Ronchi S, Gandini S, et al. Stereotactic body radiation therapy for oligometastatic ovarian cancer: a step toward a drug holiday. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018; 101: 650-660

Brody JD, Ai WZ, Czerwinski DK, et al. In situ vaccination with a TLR9 agonist induces systemic lymphoma regression: a phase I/II study. J Clin Oncol. 2010; 28: 4324-4332


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晚期卵巢癌:放射治疗与免疫治疗联合


南京大学鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授

专注于肿瘤个体化及靶向药物治疗

新抗原疫苗及靶向免疫治疗

精准放疗及中西医结合治疗 



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