以CTLA-4、PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂（ICBs）在临床上应用日趋广泛，在恶性黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤等多个瘤种中已经显示出肯定的治疗价值，但是单独应用疗效不高。此外ICBs静脉给药通常存在脱靶效应会引起多种器官功能损伤，有些副作用有时甚至非常严重，尤其是抗CTLA-4和抗PD-1联合使用时可产生三分之一患者的3级以上不良事件。因此，临床迫切需要探索更有效、更安全的免疫治疗新策略。
肿瘤引流淋巴结（Tumor-draining lymph nodes, TdLNs）是位于肿瘤引流区的淋巴结，是携带肿瘤抗原的抗原递呈细胞（APC细胞）所能到达的淋巴结。TdLNs是机体抗肿瘤免疫的主要部位，也是肿瘤浸润淋巴细胞的主要来源。幼稚的T细胞在TdLNs内被活化转变为肿瘤抗原特异性T细胞，后者进入肿瘤内发挥抑制和杀伤肿瘤细胞的作用。TdLNs 也是肿瘤细胞远处转移的中转站，是肿瘤产生免疫逃逸的关键部位。既往研究表明免疫抑制细胞Tregs 趋向于在TdLNs 内聚集，而非富集于其他外周淋巴结内。因此，有效阻断TdLNs内的免疫检查点对于抗肿瘤特异性免疫应答至关重要，但传统的静脉给药模式往往导致ICBs在TdLNs内的分布不足，影响了ICBs的疗效。
在2020年9月发表于Science Translational Medicine的一项研究中，美国佐治亚理工学院的学者系统地比较了不同的给药途径对ICBs在TdLNs和肿瘤内的富集情况及抗肿瘤效果。与传统的静脉给药相比较，瘤内和瘤周皮内两种给药途径使得肿瘤及TdLNs内的ICBs浓度更高，激起了更强的T细胞应答。在恶性黑色素瘤、乳腺癌等多种小鼠模型上证实，将ICBs靶向投递至TdLNs内的给药方式较静脉给药能明显提高ICBs的疗效，并与瘤内给药途径效果相当，有效抑制肿瘤生长，延长了荷瘤小鼠的生存期，并降低了毒副作用。即使降低给药剂量也能见到持续性的应答。
作者还制备了一种水凝胶用于瘤周局部投递ICBs，水凝胶的缓释性能延长了ICBs 在注射部位的滞留时间。局部注射负载ICBs的水凝胶较裸药进一步提高了引流淋巴结内的药物浓度，在提高ICBs疗效和降低全身毒性方面更有优势。
图1 瘤内和瘤周皮内区域给药途径较腹腔给药更有优势
感悟：（1）在瘤内和瘤周注射免疫制剂，可使TdLNs内的肿瘤特异性免疫细胞获得更有效的激活，是PD-1抗体类药物发挥特异性免疫抗肿瘤治疗一种聪明的方法，并且还可以明显减少免疫相关的毒副作用；（2）这种方式除了给予PD-1抗体以外，若再给予进一步促进抗原递呈和活化T细胞的因子，则可望引起最佳抗肿瘤免疫效应，效果会进一步提高。
撰写：刘 芹（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 副主任医师 博士）
修改：刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 博导）
Francis DM, et al., Blockade of immune checkpoints in lymph nodes through locoregional delivery augments cancer immunotherapy. Science Translational Medicine. 2020 Sep 30;12(563):eaay3575. doi: 10.1126/scitranslmed.aay3575.
南京大学鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授
专注于肿瘤个体化及靶向药物治疗
新抗原疫苗及靶向免疫治疗
精准放疗及中西医结合治疗
原文始发于微信公众号（刘宝瑞肿瘤医疗网络平台）：2020文献精读：瘤内和瘤周注射产生的肿瘤特异性免疫治疗效应
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