德国海德堡大学的研究团队进行了一项多中心、单臂、开放、首次在人体中进行的I期临床试验（NCT02454634），论文刚刚发表在Nature主刊上。采用的是针对IDH1（R132H）特异性肽疫苗，该疫苗前期研究证实可以诱导特异的治疗性T辅助细胞反应。共入组了33名新诊断的WHO 3或4级IDH1（R132H）+星形胶质细胞瘤患者，主要研究终点是安全性和免疫原性。
33名患者中最终32名患者进行了治疗，其中1名患者（ID16）因为发热原因不明在接种疫苗前出组。32名患者分为三个治疗组：单独放射治疗（RT、TG1，6人，18.8%）、仅使用替莫唑胺（单TMZ、TG2，3人，9.4%）以及同步放化疗（RT+cTMZ 3周期，TG3，23人，71.9%）。30名接受了免疫原性评估。随访时间中位数（截至2020-06）为 46.9 个月。
TG1组从放疗后4-6周开始接种疫苗，TG2组从TMZ第4周期的第10天开始，TG3组从辅助第1周期TMZ的第10天开始。在第1、第3、第5、第7、第11、第15、第19和第23周接种8次IDH1疫苗（随访（V）03-10次）。在免疫原性评估中，在6个时间点评估外周T细胞和B细胞免疫反应：V03（基线）、V05、V07、V10、V12和V13。
副作用评估：32名患者中29人（90.6％）接种了全部8次疫苗，所有疫苗均含有300±30ug肽，并且无菌，不含内毒素。没有观察到任何方案限制的毒性。32名患者中有29人（90.6%）出现轻度的治疗相关不良反应。1名患者（3.1%）出现严重的治疗相关不良反应，仅有1名患者（3.1%）因严重不良反应暂停药物治疗。21名患者（65.6%）出现注射部位硬结，15名患者（46.9%）出现皮疹，均为疫苗局部反应。
免疫反应评估：28名（93.3%）引起了免疫反应，26名患者中观察到IDH1疫苗诱导的T细胞免疫反应，28名患者在多个人类白细胞抗原（HLA）等位基因中观察到B细胞免疫反应。2名患者（6.7%）既没有T细胞也没有B细胞免疫反应。为了评估IDH1 疫苗诱导 T 细胞免疫反应的持续时间和水平，研究者建立了探索性的突变特异性评分（MSS）。高MSS的患者中IDH1疫苗诱导的T细胞的外周细胞效应表型显示，TH细胞在体外产生TNF、IFN-γ和IL-17会上调。没有观察到调节性T细胞产生的IL-10，也没有观察到细胞毒性T细胞产生TNF或IFN-γ。根据原位 MHC II– IDH1 （R132H）邻位连接技术（PLA）评估，MSS 与治疗前肿瘤组织内 IDH1（R132H）抗原表达相关。
IDH1疫苗的疗效方面，总体反应率为84.4%（32名患者中的27名），后续分析中，3年无进展和无死亡比率分别为0.63和0.84。与有免疫反应的患者（2年无进展率为0.82）相比，未能诱导免疫反应的2名患者（ID05和ID30）均在2年内出现进展。
在32名患者中的12人（37.5%）出现假性进展（PsPD）。头颅增强影像学检查显示PsPD为肿瘤内炎症反应，与年龄、肿瘤切除程度、SOC治疗或WHO分级没有明显的相关性。在NOA16中，PsPD与IDH1疫苗诱导的免疫反应有关，并且仅限于具有瞬时或持续T细胞免疫反应的患者。在无免疫反应的患者中没有检测到PsPD。与疾病进展的患者相比，PsPD的患者IDH1疫苗诱导的外周T细胞免疫反应水平更高。24名分子检测的患者中，PsPD与任何肿瘤内在分子标记（如CNV-L、甲基化类、CDKN2A 或 CDKN2B 缺失状态、外周免疫细胞亚群频率、外周T细胞克隆型）无关。在随访期间，MSS低于中位数的患者的2年无进展率为0.4，而MSS达到中位数以上的患者为0.8。12名PsPD患者中的7名（58.3%）目前仍然病情稳定（其中包括ID08），随访时间中位数为 53.1 个月。
IDH1疫苗疗效，T细胞反应与PsPD
PsPD患者中，只有ID08接受了肿瘤切除。体外IFN-γ与病变浸润性白细胞（LILs）ELISpot检测发现IDH1（R132H）反应的T细胞。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq），在ID08患者的PsPD病变中检测出了3组CD4+T细胞：调节T细胞、活化CD40LG＋CD4+T细胞和CXCL13+CD4+T细胞。据报道，CXCL13+CD4+细胞对抗肿瘤免疫非常重要。通过结合scRNA-seq和TCR（T细胞受体）测序，发现 CD40LG＋CD4+和CXCL13+CD4+T细胞集群都受控于一个 TCR14。TCR14是CD4+T细胞中第四大丰富的TCR。在调节T细胞上则表现了前三大丰富的CD4+TCR（TCR11-13），其大量缺乏TCR14。ID08患者经过IDH1疫苗治疗后，TCR14在PsPD病变中的富集是外周血的50.6倍。ID08患者的自体抗原递呈细胞与TCR缺乏的人源T细胞系共同培养，检测转基因TCR的表达表明TCR14有抗IDH1（R132H）反应。这些结果表明，IDH1疫苗诱发IDH1（R132H）特异性TH细胞的克隆扩张，渗透到被切除的病变中。
结论：1、该文是发表于权威杂志上的新抗原疫苗用于人类肿瘤治疗的又一新探索，结果令人鼓舞。证明了IDH1疫苗在治疗新诊断WHO 3级或4级的星形细胞瘤患者的安全性和免疫原性。同时发现，PsPD与疫苗诱导的外周T细胞反应增加相关。此外，具有免疫反应的患者表现出了更好的疗效。2、该文的设计和分析方法具有示范意义，值得借鉴。
摘译：王孔成（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心主治医师）
修改：刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心主任医师）
来源：Platten M… Nature 2021 592（7854）：463-468
南京大学鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授
专注于肿瘤个体化及靶向药物治疗
新抗原疫苗及靶向免疫治疗
精准放疗及中西医结合治疗
原文始发于微信公众号（刘宝瑞肿瘤医疗网络平台）：文献快递：靶向IDH1突变的新抗原疫苗治疗新诊断的胶质瘤
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