长久以来，复发的晚期食管鳞癌因为缺乏有效的治疗手段而预后极差。最近几年的研究已证实PD-1/PD-L1信号通路阻断在食管癌治疗有效。然而PD-1单抗治疗食管癌的单药有效率不高，其是否有效有赖于患者的免疫状态。PD-L1的表达、肿瘤淋巴细胞浸润情况、TMB等对PD-1/PD-L1治疗的疗效有一定参考价值，但目前仍然缺乏有效而可靠的预测指标。另一方面，PD-1/PD-L1免疫治疗相关的免疫副作用不容忽视。因此，寻找合适的联合治疗方式以提高有效率、降低毒性仍然是肿瘤免疫治疗研究领域的热点。目前，将PD-1/PD-L1单抗与过继性免疫细胞、肿瘤疫苗相结合在国内外已有一些临床研究正在开展。2021年4月8日日本Takimoto等人报道了两例采用过继性T细胞疗法联合小剂量PD-1单抗治疗的晚期食管鳞癌病例。这两例患者在多线治疗失败后采用过继性T细胞疗法联合小剂量PD-1单抗治疗，病灶获得了不同程度的缓解，提示该方法具有应用潜力。
病例1
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患者基本信息 |
女性亚裔日本籍 66岁 |
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首诊情况 |
2016年2月 |
食管鳞癌cT4N2M0 IV期（UICC分期） |
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一线治疗 |
2016年3月至2016年4月 |
同步放化疗，化疗药物：氟尿嘧啶+铂类 |
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2016年6月 |
手术治疗，术后分期 T3N0M0 II期（UICC分期） |
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第1次进展 |
2016年11月 |
左肺新发结节、纵隔淋巴结肿大 |
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二线治疗 |
2016年12月至2017年4月 |
αβT过继性免疫细胞治疗，每2-3周一次 |
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2017年1月至2017年2月 |
左肺转移灶及淋巴结放疗 |
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2017年4月至2018年1月 |
氟尿嘧啶+铂类+多西他赛化疗 |
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第2次进展 |
2018年2月 |
多发肺转移 |
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三线治疗 |
治疗前评估 |
PD-L1 表达(22C3)<1% ，MSS |
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2018年7月至2018年9月 |
过继性T细胞疗法每2周一次×2次 过继性T细胞疗法+纳武利尤单抗0.3mg/kg 每2周一次×4次 每次治疗回输的细胞数量8.3±1.7×109个细胞 |
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2018年9月 |
肺转移灶缩小48% |
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2018年9月以后 |
纳武利尤单抗40mg/次每3周一次 |
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副作用 |
甲状腺功能减退 |
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病例2
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基本信息 |
男性亚裔日本籍 77岁 |
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首诊情况 |
2017年6月 |
食管鳞癌cT4N2M1IV期（UICC分期） |
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一线治疗 |
2017年7月至2017年11月 |
同步放化疗，化疗药物：氟尿嘧啶+铂 |
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2017年12月 |
胃镜达到CR |
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第1次进展 |
2018年4月 |
两肺多发转移，肺门淋巴结转移 |
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二线治疗 |
2018年5月至2018年9月 |
多西他赛化疗 |
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第2次进展 |
2018年10月 |
肺转移进展 |
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三线治疗 |
2018年10月至2018年12月 |
αβT过继性免疫细胞疗法每2-3周一次 |
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2018年12月至2019年7月 |
DC免疫细胞治疗每2-3周一次×12次 采用该患者肿瘤细胞阳性表达的MUC1、MAGE3、survivin刺激DC |
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2018年11月 |
脑转移立体定向放疗 |
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2019年1月 |
肺转移灶、淋巴结转移灶缩小，疗效评价PR |
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第3次进展 |
2019年9月 |
肺转移、肺门淋巴结进展 |
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四线治疗 |
治疗前评估 |
PD-L1 表达(22C3)<1% ，MSS |
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2019年9月至2019年11月 |
过继性T细胞疗法每月一次×2次 纳武利尤单抗0.6mg/Kg每2周一次×4次 每次治疗回输的细胞数量6.1±1.7×109个细胞 |
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2019年11月 |
肺转移、双肺门淋巴结缩小60%，疗效评价PR |
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2019年11月以后 |
纳武利尤单抗单抗40mg/次维持治疗 |
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副作用 |
无 |
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该文章还报道了这两例患者在采用过继性T细胞疗法联合小剂量PD-1抗体治疗前后外周血中免疫细胞亚群的变化。研究发现，这两例患者治疗前外周血中CD3+，TCRαβ+，TCRγδ+，CD4+CD8-T，CD4-CD8+T细胞数量显著低于健康受试者。在联合治疗后，这些细胞亚群细胞数均有提高。而CD3+CD4+T细胞亚群中CD3-CD56+，IFN-γ+IL-4-（Th1），IFN-γ-IL-4+（Th2），Foxp3+（Treg）无显著差异。
思考：该文章报道了两例多线治疗失败的食管鳞癌采用过继性T细胞疗法联合小剂量PD-1抗体治疗达到PR的病例。在文章中，作者指出由于考虑到过继性免疫细胞疗法联合免疫检查点抑制可能增加免疫相关的副作用，因此采用明显小于常规剂量的PD-1单抗。也有文献报道，在体外试验中较小剂量的纳武利尤单抗单抗即可以明显抑制PD-1/PD-L1通路。由于文章中病例数较少，该治疗对外周血免疫细胞的影响还有待进一步证实。此外，该文章中的病例为2017年左右，因此在疾病第1、2次进展时仍采用化疗为主的治疗。而如今PD-1单抗已经写入食管鳞癌二线治疗指南，PD-1单抗联合化疗在食管鳞癌一线治疗也为阳性结果。在新的治疗模式下，免疫细胞疗法如何与PD-1单抗治疗相结合才使得食管癌患者更加获益，值得进一步探索研究。
撰写：吴浦嫄（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心主治医师博士）
审校：刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心主任医师博导）
文献来源：Rishu Takimoto, Takashi Kamigaki, Takuji Gotoda, Toshimi Takahashi, Sachiko Okada, Hiroshi Ibe, Eri Oguma, Shigenori Goto. Esophageal cancer responsive to the combination of immune cell therapy and low-dose nivolumab: two case reports. J Med Case Rep 2021 Apr 8;15(1):191. doi: 10.1186/s13256-020-02634-z.
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刘宝瑞肿瘤医疗网络平台
南京大学鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授
专注于肿瘤个体化及靶向药物治疗
新抗原疫苗及靶向免疫治疗
精准放疗及中西医结合治疗
原文始发于微信公众号（刘宝瑞肿瘤医疗网络平台）：日本个案：免疫细胞疗法联合小剂量PD-1单抗治疗食管鳞癌
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