微卫星(Microsatellite)是指基因组中的一类短串联重复DNA序列，一般由1-6个核苷酸组成，呈串联重复排列。微卫星不稳定（ Microsatellite instability ，MSI）是指在DNA复制过程中，插入或缺失突变引起微卫星序列长度改变，一般是由于DNA错配修复的缺失所引起。MSI可以引起含有微卫星序列的抑癌基因失活，从而促使肿瘤的生长，约90%的遗传性非息肉病结直肠癌，10-15%的散发性结直肠癌、胃癌和子宫内膜癌中有MSI的发生。MSI若发生于基因编码区域，会导致转录移码并产生移码肽（Frameshift peptide,FSP）。研究表明FSP具有高度免疫原性，在MSI肿瘤中广泛存在，能很好的激发机体的抗肿瘤反应，是颇具潜力的新抗原，可以用于制备肿瘤疫苗。Matthias Kloor及其研究团队，利用上述特性，研究了一种针对MSI肿瘤的疫苗，通过之前的研究，已经证实了该疫苗在体外可以引起较强的特异性免疫反应以及不会引起全身严重不良反应，并进行了I期与IIa期临床试验来检验该疫苗在人体内的安全性及免疫原性。
研究者首先通过数据库筛选了三个在MSI肿瘤患者体内突变频率最高且能激起免疫反应的FSP（来源于基因AIM2, HT001, TAF1B），并将其与免疫佐剂 Montanide ISA-51 VG混合制备成了疫苗。同时，选择了22位MSI结肠癌患者来验证该疫苗的安全性与免疫原性。该疫苗通过皮下注射，每周一次，接种4周为一个周期，共接种3 个周期，每个周期之间需间隔一个月。通过对比疫苗接种前后患者体内免疫反应的差距和患者的不良反应来判断疫苗的安全性及免疫原性。
整个试验过程中，共有19名患者完成了第一轮的疫苗接种并进行了免疫原性的评估，16名患者完成了完整的疫苗接种过程。整个过程中没有观察到与疫苗接种相关的严重不良反应的发生，但在17名患者中发现了局部注射反应，共3名患者因不良反应退出试验，2名患者是由于严重的注射反应，1名患者是由于对疫苗成分过敏。19名接种完一轮疫苗的患者均在疫苗接种后产生了针对至少一种FSP的特异性免疫反应。这些试验结果充分证明了该疫苗在人体内的安全性和强免疫原性。
由于该试验选取的22名患者中有19名在加入试验时处于无肿瘤携带状态，因此无法判断该疫苗对肿瘤的治疗作用，因此，进一步针对该疫苗治疗作用的试验还需继续开展。同时，由于MSI在使肿瘤抑制基因突变失活生成肿瘤细胞的同时产生FSP，因此利用FSP制备成的疫苗可以消灭因MSI产生的肿瘤细胞，即让肿瘤细胞在发展为癌症前就被消灭，从而使FSP疫苗可以起到预防MSI肿瘤的作用，针对FSP疫苗的预防作用可以通过对Lynch综合症突变携带者的进一步试验来检测。
遗传性非息肉病性结直肠癌（Lynch综合症）是一种家族性遗传性疾病，也是MSI肿瘤中最常见的类型，DNA错配修复基因的突变是其发病的遗传学基础。由于Lynch综合征突变携带者患癌症的风险非常高，而且会产生足够数量的肿瘤，从而可以在短时间内评估预防疫苗的有效性。
总的来说，研究者们研究出了一款基于FSP针对MSI肿瘤的疫苗，该疫苗的安全性与免疫原性已通过临床试验证实，由于FSP来源的特殊性以及Lynch综合症突变携带者的存在，使得探究该疫苗对MSI肿瘤的预防作用成为了可能。FSP疫苗对肿瘤的具体治疗与预防效果还需进行进一步的临床试验。
思考：目前肿瘤疫苗多为治疗性疫苗，预防性疫苗目前多针对于病毒，如HPV疫苗。FSP疫苗让我们看到了MSI肿瘤预防性疫苗的可能性，尤其是针对Lynch综合症突变携带者，可以预防其进展为癌，当然，正如研究者们所提及的，该疫苗具体的预防作用和治疗作用还需进行下一步的临床试验。
编译：陈天然（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 博士生）
审校：刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 博士生导师）
参考文献：Kloor M, Reuschenbach M, Pauligk C, Karbach J, Rafiyan MR, Al-Batran SE, Tariverdian M, Jäger E, von Knebel Doeberitz M. A Frameshift Peptide Neoantigen-Based Vaccine for Mismatch Repair-Deficient Cancers: A Phase I/IIa Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2020 Sep 1;26(17):4503-4510. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3517. Epub 2020 Jun 15. PMID: 32540851.
南京大学鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授
专注于肿瘤个体化及靶向药物治疗
新抗原疫苗及靶向免疫治疗
精准放疗及中西医结合治疗
原文始发于微信公众号（刘宝瑞肿瘤医疗网络平台）：文献快递：基于FSP新抗原肽疫苗—预防和治疗MSI肿瘤
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