本文继续介绍2020年发表在Cancers上的一篇综述，该文的作者之一来自美国的梅奥医院，文章观点鲜明，总结了ICI在早期大肠癌中应用的数据和面临的挑战。
二、免疫疗法作为局限期MSI/dMMR大肠癌患者的新辅助治疗
1. ICI是否向新辅助治疗中进军？（从FOxTROT Study中学到的）
术前或围手术期免疫治疗策略已在许多胃肠道肿瘤中取得成功。FOxTROT III期研究为大肠癌患者提供了有关此类策略的有用数据。在这项随机试验中，通过CT扫描将1052例局限期大肠癌患者（T3-4，N0-2，M0）随机分为新辅助治疗组（FOLFOX 6周，然后手术，再FOLFOX 18周）或标准策略组（手术，然后进行24周的FOLFOX）。结果显示：新辅助治疗耐受良好，并与组织学消退的证据有关。59％的患者有肿瘤消退，其中病理完全缓解占4％，组织学分期降低和不完全切除的发生率从10%降至5%。值得注意的是，病理反应并不是结直肠癌中PFS或OS的替代指标。实际上，这项研究并未达到其主要终点，两年失败率也没有显著降低（新辅助治疗组14％，而对照组为18％，危险比= 0.77，p = 0.11）。
FOxTROT研究提出的第一个问题是对肿瘤分期和淋巴结分期（即区分II期肿瘤与III期肿瘤）进行术前评估。这个过程中，存在把I期或II期肿瘤过度评估为II期或III期的情况，这可能会对患者过度治疗，尤其是使用奥沙利铂后可能导致长期的神经病变。再来看MMR状态和组织病理学消退的关系。有趣的是，新辅助FOLFOX后的肿瘤消退率在MSI/dMMR肿瘤中显著降低。在MSI / dMMR肿瘤中，73.6%的患者没有观察到肿瘤消退（肿瘤消退等级= 0），而在MSS / pMMR中，该比例为26.6％。这些结果表明，在MSI/dMMR大肠癌患者的新辅助治疗中，将ICI与化学疗法联合使用可能不是这么重要。
2．与 NICHE 研究共同向前推进新辅助免疫治疗
在NICHE试验中，入组的早期结直肠癌患者在第1天接受ipilimumab治疗，并且在第1天和第15天接受联合nivolumab的新辅助治疗，该治疗入院后最多进行六周的治疗。pMMR肿瘤患者还会被随机分配到从第1天直到手术前一天的塞来昔布治疗。该临床试验治疗了21例 dMMR和20例 pMMR大肠癌的患者。治疗耐受性良好，并且所有的dMMR结直肠癌患者都产生了不同程度的病理反应，其中95%的出现主要病理反应mPR（手术标本中残留的存活肿瘤≤10％），其中12个（60％）出现完全病理缓解。来自NICHE研究的所有dMMR 大肠癌患者均存活且无疾病，中位随访时间为8.1个月。在II期VOLTAGE-A研究中，评估了新辅助免疫治疗（nivolumab）后放化疗，再对直肠癌患者进行根治性手术，在MSI / dMMR病例中观察到60％的完全病理缓解。总而言之，这些针对局限期的MSI/dMMR大肠癌患者的研究结果突显出新辅助免疫疗法是有前途的策略，值得进一步研究。
新辅助免疫疗法策略的基础在于它可以在T细胞功能受损较少的癌症早期，诱导T细胞扩增，发挥更大的效用并在术前减小肿瘤的大小，从而改善手术效果。实际上，有人建议，对于新辅助治疗敏感的患者，可以避免外科手术切除，这对器官保留具有重要意义。接下来，开发出预测新辅助免疫治疗后完全病理缓解的生物标志尤为重要。
摘编：沙慧子（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主治医师 博士）
修改：刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 博导）
文献来源
Romain Cohen… Immunotherapy for Early Stage Colorectal Cancer: A Glance into the Future.
Cancers 2020, 12, 1990; doi:10.3390/cancers12071990
原文始发于微信公众号（刘宝瑞肿瘤医疗网络平台）：早期大肠癌的免疫治疗系列二：局限期MSI/dMMR患者的新辅助治疗
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