早期大肠癌的免疫治疗系列三:局限期MSS/pMMR患者的免疫治疗及生物标志

沙, 慧子
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2020-11-1503:09:54 评论 685 views

早期大肠癌的免疫治疗系列三:局限期MSS/pMMR患者的免疫治疗及生物标志

这是介绍2020年发表在Cancers上的一篇综述的第三部分,该文的作者之一来自美国的梅奥医院,文章观点鲜明,总结了ICI在早期大肠癌中应用的数据和面临的挑战。


三、局限期MSS / pMMR大肠癌患者的免疫治疗,迎接挑战?

NICHE研究中,15例可评估的pMMR 大肠癌患者接受了nivolumab联合ipilimumab治疗,4例(27%)有病理学上的缓解,其中有两例病理完全缓解,一例保留了1%的残留存活肿瘤细胞。塞来昔布并没有改善对ICI治疗的敏感性。有趣的是,尽管TMB较低且插入缺失(indels)数量较少,但在pMMR肿瘤中仍观察到了应答。相比于ICI在MSS/pMMR转移性大肠癌令人失望的临床结果,在新辅助治疗中,MSS / pMMR大肠癌对ICI产生的应答率惊人。这些结果证实了在其他癌症类型中观察到的数据,即早期癌症对ICI的反应可能更强,特别是作为新辅助治疗时。

在这个小队列中,发现唯一可预测pMMR肿瘤反应的生物标志物是CD8和PD1共同表达的T细胞。其他潜在因素,例如CD3 + CD8 + FOXP3 + T细胞浸润,TMB,干扰素-γ评分,三级淋巴样结构或共有分子亚型(CMS)分类在pMMR应答者和非应答者之间没有显著的差异。尽管如此,NICHE研究清楚地表明,对于早期MSS / pMMR 大肠癌患者,免疫检查点抑制剂作为新辅助治疗仍有机会。


四、ICI疗效预测biomarker的选择

MSI/dMMR肿瘤患者对免疫治疗原发性耐药或获得性耐药的确切机制尚不清楚,但可以通过宿主免疫系统的生物多样性和肿瘤生物学来解释。目前对于ICI耐药的MSI/dMMR患者和ICI敏感的患者尚无预测参数能清楚地区分开。有一些预测因子可以起到一定的提示作用,比如PD-1的表达、β-2-微球蛋白突变、主要组织相容性复合体I类的表达、BRAFV600E突变、Lynch综合征状态或肿瘤突变负荷等,但这些因子均无法与对ICI的敏感性完全对应。另有一些研究指出耐药病例与MSI / dMMR状态下的肿瘤内异质性有关、与免疫细胞浸润的数量和质量、与Immunoscore有关。

1.根据免疫微环境选择合适的患者

NICHE研究检测到对新辅助ICI的病理反应与pMMR肿瘤中CD8 + PD1 + T细胞浸润之间存在显著相关性。另外,CD3 +CD8 + T细胞浸润低的患者无论MSI / dMMR状态如何,都具有较高的复发风险。法国IDEA试验中,对Immunoscore的分析证实了其在III期大肠癌患者中的强大预后价值,它可以与MSI / dMMR状态无关。Immunoscore评分为低/中度的患者与高度的患者相比,三年无病生存率为66.80%(95%CI 62.23–70.94)VS 77.14%(95%CI 73.50–80.35)。此外,对于中/高分患者,无病生存获益与FOLFOX持续时间较长(六个月VS三个月)相关。相反,在免疫评分低的患者中观察不到六个月的FOLFOX获益。Immunoscore是潜在的有用工具,可在MSI / dMMR和MSS / pMMR人群中指导早期大肠癌的免疫(化学)治疗策略。这还需要更多地研究支持。

2.聚焦高肿瘤突变负荷:Polymerase突变的大肠癌

新近文献表明,高TMB可以预测ICI的疗效。大肠癌患者中,绝大多数超突变肿瘤是MSI / dMMR状态。在TCGA大肠癌队列中(n = 276),16%样本(n = 44)表现出超突变表型(定义为每106个碱基TMB大于12个突变)。这44例样本中,有37个是MSI。剩下7例MSS超突变的肿瘤都具有核酸外切酶校正域POLE突变(DNA epsilon聚合酶)。POLE突变的大肠癌通常表现出MSS / pMMR表型,但属于“超突变”,TMB高于MSI/dMMR肿瘤。这些肿瘤对免疫检查点抑制剂治疗高度敏感。它们多为年轻男性的左结肠癌和直肠癌。但是,聚合酶突变的大肠癌很少见(<1%),并且与良好的预后相关,转移性复发很少见。因此,与单纯手术和/或常规新辅助化疗后的手术相比,ICI的附加价值可能难以证明。携带聚合酶ε突变的大肠癌患者有资格参加POLEM试验。尽管如此,由于并非所有的POLE突变都在推动超突变发生,超突变表型仅限于特定的热点。

总结

免疫检查点阻断是癌症患者治疗的重大突破。对于早期大肠癌的辅助治疗,采用单独或联合标准化疗,ICI的发展面临挑战。对于MSI/dMMR人群,II期和III大肠癌的MSI/dMMR状态与良好预后相关,很少发生DFS事件(复发或死亡),这也对此类研究的可行性和必要性提出了质疑。为了进行一项辅助ICI治疗的研究,在有合理数量的患者和改善DFS的机会的情况下,集中于T4或N2-MSI/dMMR大肠癌的患者可能更为可行。另外,由于ICI在MSI/dMMR大肠癌中治疗的高效性,研究的实验对象是单用ICI还是联合奥沙利铂化疗,值得研究者探索。对于MSI/dMMR大肠癌,需要在临床试验中评估ICI和/或放化疗的新辅助策略。对于MSS肿瘤,需要开发新的biomarker(肿瘤浸润淋巴细胞、TMB、肿瘤免疫微环境或其他)指导用药。


摘编:沙慧子(南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主治医师 博士)

修改:刘宝瑞(南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 博导)


文献来源

Romain Cohen… Immunotherapy for Early Stage Colorectal Cancer: A Glance into the Future.

Cancers 2020, 12, 1990; doi:10.3390/cancers12071990


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南京大学鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授

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原文始发于微信公众号(刘宝瑞肿瘤医疗网络平台):早期大肠癌的免疫治疗系列三:局限期MSS/pMMR患者的免疫治疗及生物标志

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