免疫检查点抑制剂（ICI）改变了癌症患者的治疗策略。对于早期大肠癌患者，ICI的发展伴随着哪些特殊的挑战呢？2020年发表在Cancers上的一篇综述从早期MSI / dMMR 大肠癌患者ICI的临床研究出发，总结了ICI在早期大肠癌中应用的数据和面临的挑战。
一、局限期MSI/dMMR大肠癌患者的辅助免疫治疗
1.筛查大肠癌患者微卫星稳定性及错配修复基因表达缺失的最佳方法是什么？
首先推荐使用四抗体panel（MLH1，PMS2，MSH2和MSH6）进行免疫组化（IHC），当IHC结果模棱两可时，可以进行分子方法（PCR）。
2.局限期的MSI/dMMR 大肠癌患者的辅助治疗和预后
MSI/dMMR是局限期（I到III期）大肠癌患者的良好预后指标。90%的II期MSI/dMMR大肠癌患者可以被单纯的手术治疗治愈。对于III期MSI/dMMR大肠癌患者，大约60%的人群可以从原发灶根治性手术中获得治愈，10-15%的患者能从术后含铂方案化疗中获益。这就迫切地需要研究者鉴定出MSI/dMMR患者中有高复发风险的人群，并研发出特异性的免疫治疗手段。III期MSI/dMMR肿瘤患者中，T4或N2的人群三年DFS（无病生存率）为60-65%，而低风险的患者三年DFS为90%。所以，辅助性ICI治疗最相关的人群应该定位在T4或N2的MSI/dMMR的大肠癌患者。另外，值得注意的是，循环中的肿瘤DNA（ctDNA）可能是鉴别早期MSI/dMMR大肠癌存在复发风险的有用指标（即避免在辅助治疗中过度治疗）。但是，目前尚无有关局限期MSI/dMMR大肠癌的ctDNA的数据。
3.局限期的MSI/dMMR大肠癌患者的辅助治疗选择哪种ICI？如何组合用药？
针对低危的MSI/dMMR的结直肠癌患者，设计比较ICI与化疗疗效的临床试验；对于高危型患者，应当设计化疗+/-ICI的临床试验。当前有两项针对MSI/dMMR III期大肠癌人群的III期随机临床试验正在开展，用来评估免疫+化疗的疗效：ATOMIC试验（FOLFOX +/- atezolizumab）和POLEM试验（单药氟尿嘧啶化疗24周或基于奥沙利铂的双峰化疗+/− avelumab12周）[table 1]。另外针对实体瘤术后MSI / dMMR伴有持续阳性的ctDNA的患者，一项随机双盲II期临床研究（对比辅助性pembrolizumab和安慰剂）正在进行（NCT03832569）。
多种ICI的组合用药问题：在一项非随机II期临床研究中，比起单独使用抗PD1或抗PDL1药物，抗PD1和抗CTLA4单克隆抗体联合用药组（nivolumab+ipilimumab）患者的客观缓解率从30％提高到60％，一年生存率提高了15%。尽管如此，目前尚无比较单药治疗和联合治疗的随机试验数据。值得注意地是，即使ICI组合带来了显著的临床获益，它们同样会带来更频繁的免疫介导相关不良事件。
摘编：沙慧子（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主治医师 博士）
修改：刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 博导）
文献来源
Romain Cohen… Immunotherapy for Early Stage Colorectal Cancer: A Glance into the Future.
Cancers 2020, 12, 1990; doi:10.3390/cancers12071990
原文始发于微信公众号（刘宝瑞肿瘤医疗网络平台）：早期大肠癌的免疫治疗系列一：局限期MSI/dMMR患者的辅助治疗
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