免疫检查点抑制剂先后在许多晚期恶性肿瘤获批成为突破性治疗新药，但在乳腺癌中表现平平，仅在三阴性乳腺癌表现出一定疗效。人们对于非三阴乳腺癌的认知停留在肿瘤突变负荷较低且非PD-1/PD-L1通路依赖因而免疫治疗疗效一般。针对HER2的靶向治疗、激素受体的内分泌治疗以及无差别的化疗在这部分患者治疗中占据了重要地位。然而，肿瘤不断进展必然导致药物治疗失败，晚期乳腺癌的5年生存率仍仅25%，而免疫治疗这一最有希望对无法手术切除的肿瘤进行长期控制的治疗手段仍有广大前景。本研究探索了针对HER2特异性改变的靶向免疫治疗的策略。HER2Δ16即HER2 16外显子缺失，是HER2基因表达的一种同源亚型。由于该异构型具有一定肿瘤特异性，本文的研究者也证实其在乳腺癌发展中的驱动作用，因此制备靶向HER2Δ16的疫苗来研究其作为免疫治疗靶点的价值。
首先，作者发现HER2Δ16在各类型乳腺癌患者中均有表达上调，占总HER2基因表达量的10%左右（图1）。进一步研究发现HER2Δ16可增强致癌信号通路，并且能够导致抗Her2的靶向治疗耐药性（图2）。并且，表达该异构型蛋白的乳腺癌组织具有较低的突变负荷处于免疫抑制状态，而且该免疫抑制状态为PD-1/PD-L1通路介导，抑制该通路将抑制HER2Δ16依赖性的肿瘤细胞的生长（图3）。这一独特且高度依赖的致癌因素为肿瘤疫苗联合α-PD-1策略的综合免疫治疗方案提供了靶点。
图1 HER2Δ16在不同类型乳腺癌均有表达上升
图2 HER2Δ16促进肿瘤生长及治疗耐药
图3 PD-L1敲除可逆转HER2Δ16依赖性肿瘤生长
研究者制备了表达HER2Δ16激酶失活的腺病毒疫苗Ad-HER2Δ16，发现该疫苗能够在表达HER2Δ16的乳腺癌小鼠模型产生显著的抗肿瘤作用，而且HER2Δ16疫苗主要依赖CD8 T细胞发挥抗肿瘤作用，能激活HER2胞外段特异性细胞免疫（图4）。
图4 Ad-HER2Δ16疫苗抑制肿瘤生长激活针对HER2的细胞免疫
既往研究发现抗肿瘤靶向疫苗的使用虽然具有针对性的免疫激活作用，但也伴随着包括免疫无应答和共抑制分子上调及免疫耗竭状态出现。HER2Δ16乳腺癌小鼠接种Ad-HER2Δ16疫苗后，肿瘤细胞及髓样细胞中PD-L1表达水平均升高。αPD-1在疫苗激活特异性T细胞的同时可改善免疫微环境的负性调控，减弱免疫耗竭，使CD8 T细胞正常发挥其功能表型。在动物模型中，可以观察到Ad-HER2Δ16疫苗联合αPD-1能够显著延长荷瘤小鼠生存，且能够激活最强的细胞免疫。（图5）
图5 Ad-HER2Δ16疫苗联合PD-1抗体能够协同延长患者生存并激活细胞免疫
本文发现靶向非突变性的癌基因同源亚型（HER2Δ16）的疫苗可有效激活抗肿瘤T细胞，其联合αPD-1 可有效地抑制肿瘤以获得生存期延长。该疫苗的探索研究不仅仅针对HER2过表达型乳腺癌，同时在HER2Δ16表达的其他类型乳腺癌也可能获得疗效。此外，该疫苗对于抗HER2靶向治疗抵抗的HER2过表达型乳腺癌仍将有效。疫苗联合PD-1抗体使用是目前肿瘤免疫治疗研究的热点，本文通过优秀的疫苗靶点的确定将该联合治疗理念拓展到免疫治疗并不敏感的非三阴乳腺癌领域。
此外，本文一个重要的提示是选择肿瘤驱动性分子事件作为疫苗治疗靶点的重要意义。本论文中在疫苗相关研究中发现Ad- HER2Δ16疫苗较非驱动性基因突变相关疫苗具有更为显著的治疗价值，提示单纯的疫苗治疗刺激肿瘤产生特异性T细胞或阻断关键的免疫卡控点都不足以克服自身的免疫抑制。既往文献对于选择驱动突变作为疫苗靶点的另一个重要的考量是这类突变往往为整个肿瘤所共有而非亚克隆病灶特有。因此，选择驱动分子事件作为肿瘤治疗性疫苗的靶点具有重要意义。
撰写：朱雅慧（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 住院医师 硕士）
审校：刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 博导）
文献来源：Erika J. Crosby, Chaitanya R. Acharya, Anthony-Fayez Haddad, et al. Stimulation of Oncogene-Specific Tumor-Infiltrating T Cells through Combined Vaccine and αPD-1 Enable Sustained Antitumor Responses against Established HER2 Breast Cancer. Clin Cancer Res (2020). doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-0389
原文始发于微信公众号（刘宝瑞肿瘤医疗网络平台）：靶向HER2的疫苗联合αPD-1在转移性乳腺癌中的应用
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