肿瘤疫苗靶向树突状细胞的新策略

王, 颖
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 2020-05-1402:04:05 评论 6,281 views

肿瘤疫苗靶向树突状细胞的新策略

将肿瘤疫苗赋予靶向树突状细胞（Dendritic Cell，DC）的能力，可以将更多的抗原递送给DC，促进其成熟及抗原交叉递呈，使疫苗发挥更大的作用。为此，需要在DC上找到有利于抗原处理和呈递的特定靶点。目前较为公认的靶点主要有DC-SIGN(CD209)、DEC-205、甘露糖受体(MR，CD206)和CLEC9A(图1)。肿瘤疫苗的佐剂成分主要是通过触发DC成熟起作用的，而TLR配体等强佐剂可增强肿瘤抗原的交叉呈递。下面介绍几种靶向DC的肿瘤疫苗新策略。

 

肿瘤疫苗靶向树突状细胞的新策略

（图1：不同类型的DC表达的TLR以及CLR）

 

1.靶向DC表面DC-SIGN和 TLR4双位点的新型脂质体
荷兰VU大学医学中心的研究者设计了一种脂质体纳米材料，包含特异性DC-SIGN靶向的多糖LeX、诱导DC成熟和免疫应答的佐剂和肿瘤抗原gp100(图2)。DC-SIGN主要表达在未成熟DC表面，对高甘露糖和岩藻糖以及Lewis(Le)X型抗原具有高亲和力。脂质体可以整合多种肿瘤抗原以及不同的DC激活分子(如TLR激动剂)。他们发现MPLA(单磷酰脂A，TLR4的配体)修饰的脂质体显示出非常有效的DC激活能力，CD83(成熟标记)和CD86的表达增加，并以DC信号依赖的方式增加TNF-α和IL-6的分泌(图3)，显著增强了gp100280-288肽对CD8+ T细胞的呈递作用，表现为IFN-γ的产量显著高于未修饰的脂质体(图4)。此外，与可溶性MPLA相比，将抗原和MPLA在一个脂质体里面同时输送给DC能够显著增强CD8+ T细胞的抗原交叉呈递的效率并减少佐剂的非靶点效应，诱导强大的抗肿瘤免疫反应。

 

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（图2：靶向DC-SIGN的糖脂质体结合TLR配体及肿瘤抗原诱导抗肿瘤T细胞反应）

 

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（图3：MPLA修饰的糖脂质体显示出非常有效的DC激活能力）

 

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（图4：MPLA修饰的糖脂质体增强了gp100280-288肽对CD8+ T细胞的呈递作用）

 

2. 纳米载体通过MR和DC-SIGN靶向APC有效刺激免疫系统

有学者用水解聚马来酸酐(HPMA)和甲基丙烯酸十二酯制备了两亲性嵌段共聚物胶束。其中甘露糖和三甘露糖作为靶向MR和DC-SIGN的单元被引入亲水性冠层，激活DC的亲脂性佐剂(L18-MDP)被引入胶束的核心，引起免疫反应的模型抗原肽(SIINFEKL)通过与末端叠氮的点击反应附加到聚合物纳米颗粒上。通过检测MHC II 和CD86来衡量BMDCs的活化状态，结果表明，加入游离L18-MDP激活BMDCs导致MHC II和CD86表达上调；L18-MDP包裹的DC靶向NP6胶束的加入介导了更强的DC激活。提示通过MR和DC-SIGN靶向APC的三官能化胶束含有抗原肽，并共传递所包裹的APC刺激佐剂，可适合于诱导所需的抗原特异性T细胞反应。

 

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（图5：载药胶束对BMDC的激活作用。）

 

3.靶向DEC-205有效呈递MHC II类限制性抗原

研究人员将抗DEC-205 scFv融合到肿瘤抗原MAGE-A3的 HLA-DP4 限制性表位上，发现DEC-205能有效向人单核细胞来源的DC(moDC)递送辅助表位。DEC-205靶向的DC比RNA电穿孔或肽脉冲负载DC具有更高的T细胞刺激能力，靶向MHC II类限制性抗原提呈的效率更高，并且对DC表型、细胞因子分泌谱和迁移能力没有负面影响。

 

编写：王  颖（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心）

修改：刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心）

 

参考文献

[1] Gardner A, Ruffell B. Dendritic Cells and Cancer Immunity. Trends Immunol. 2016;37(12):855–865. doi:10.1016/j.it.2016.09.006

[2] Boks MA, Ambrosini M, Bruijns SC, et al. MPLA incorporation into DC-targeting glycoliposomes favours anti-tumour T cell responses. J Control Release. 2015;216:37–46. doi:10.1016/j.jconrel.2015.06.033

[3] Kramer S, Langhanki J, Krumb M, Opatz T, Bros M, Zentel R. HPMA-Based Nanocarriers for Effective Immune System Stimulation. Macromol Biosci. 2019;19(6):e1800481. doi:10.1002/mabi.201800481

[4] Birkholz K, Schwenkert M, Kellner C, et al. Targeting of DEC-205 on human dendritic cells results in efficient MHC class II-restricted antigen presentation. Blood. 2010;116(13):2277–2285. doi:10.1182/blood-2010-02-268425

 

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南京大学鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授

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