疫苗是人类战胜疾病最为成功和有效的手段，通过接种疫苗，人类消灭了天花，脊髓灰质炎、麻疹、白喉等传染病发病率也显著下降。2020年伊始，新型冠状肺炎在全球爆发，严重威胁人类生命安全。各国科学家都在加紧进行新冠病毒疫苗的研发，希望通过疫苗彻底终结新冠肺炎。肿瘤疫苗是一种能持久清除肿瘤细胞、副作用小的主动免疫治疗策略，近几十年来，科学家一直致力于肿瘤疫苗的研发，2018年Nature权威综述指出有效的疫苗可以明显改善肿瘤患者的预后。
肿瘤相关抗原粘蛋白-1（MUC1）高表达于多种癌细胞表面，科学家以MUC1为靶标抗原设计了多种肿瘤疫苗，并进行了I-III期临床试验。下面让我们回顾一下德国默克公司的Tecemotide疫苗在肺癌领域的研究历程，窥探肿瘤疫苗的发展方向。Tecemotide（L-BLP25）是MUC1抗原特异性的长肽脂质体疫苗，临床前及I期研究提示其有效激活MUC1抗原特异性T细胞，抑制了MUC1转基因小鼠肺癌的生长，对疫苗产生免疫应答的肺癌患者生存期明显延长。一项IIB期临床试验纳入了171例IIIB/IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，Tecemotide疫苗治疗组的3年总生存率显著高于对照组（31% VS 17%，p=0.035），中位生存时间延长了4.2月，但是没有显著的统计学差异。在此基础上，随机双盲全球多中心III期临床试验（START）纳入了1513例不可切除的III 期NSCLC，这些患者都是在一线化疗或放化疗中获得稳定或者临床缓解的患者，旨在评估Tecemotide能否作为维持治疗策略。Tecemotide与安慰剂组的中位总生存期分别为25.6个月和22.3个月，疫苗组没有明显的生存获益。研究人员分析讨论后把TecemotideIII期临床失败归结于粗心的失误，亚组分析发现，在既往接受同步放化疗的患者中，Tecemotide较安慰剂组的中位生存期延长了10.2个月，有明显的生存优势（p=0.016）。2014年，默克公司又开展了名为START2的III期临床，探索经同步放化疗治疗有效的肺癌患者采用Tecemotide维持的效果。遗憾的是，在亚洲开展的III期类似临床研究（NSPIRE）再次遭遇滑铁卢，同时有一名受试者出现了严重副作用，START2研究被紧急叫停。
肿瘤疫苗在肿瘤的免疫治疗中扮演了重要角色，但肿瘤疫苗的频频失败究竟为何？我们认为，治疗型疫苗起效至少需要考虑以下几个因素：①抗原的选择；②抗原的有效递呈；③个体差异；④肿瘤免疫微环境。MUC1也存在于正常细胞，只是肿瘤细胞相对高表达，机体免疫系统对这些“自身”蛋白会产生免疫耐受，不会产生强烈的免疫应答，导致了肿瘤疫苗的失败。源于肿瘤突变的新抗原（neoantigens）被认为是当前最理想的肿瘤疫苗靶点，免疫原性强，不易产生中枢性免疫耐受，能够真正实现“量体裁衣”式的精确免疫治疗。
肿瘤疫苗诱导的效应细胞能否浸润至肿瘤实质并对抗肿瘤微环境的负性调节，是疫苗起效的两个关键因素。目前，在实体瘤疫苗领域，联合治疗是个趋势。2018年世界肺癌大会报道，不可切除III期NSCLC放化疗后采用Tecemotide联合贝伐单抗维持，中位总生存期超过了40个月，结果非常令人振奋和鼓舞（NCT00828009）。除了抗血管生成药物以外，疫苗与与免疫卡控点抑制剂、细胞因子、过继性细胞治疗、放化疗等联合治疗目前也有很多临床研究正在进行中。
肿瘤疫苗的发展经历了困难也积累了很多宝贵的经验，疫苗的设计思路也由传统模式走向了个体化、定制模式。相信随着对肿瘤的深入认识、关键技术的逐步突破，一定能找到最佳的疫苗组合，肿瘤治疗型疫苗的春天也终将到来。
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刘宝瑞肿瘤医疗网络平台
南京大学鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授
专注于肿瘤个体化及靶向药物治疗
新抗原疫苗及靶向免疫治疗
精准放疗及中西医结合治疗
原文始发于微信公众号（刘宝瑞肿瘤医疗网络平台）：从MUC1疫苗浅谈肿瘤治疗型疫苗发展趋势
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