溯源恶性肿瘤的免疫治疗，最早的案例就是用于治疗软组织肉瘤。早在1890年，美国的外科医生Coley，就曾发现，肉瘤患者罹患丹毒（一种细菌感染）后，肿瘤可自行消退，后来他采用灭活的细菌来治疗肿瘤患者，虽然疗效并不肯定，但这被认为是肿瘤免疫治疗的开端。
免疫系统是人体非常复杂的系统，对于免疫系统的构成，如何工作，一直是科学家孜孜不倦研究的内容。直至今天，我们对于免疫系统的研究恐怕还只是处在中世纪对于宇宙的了解那般。就比如17年前的SARS，今年的新冠肺炎疫情重症患者的死亡，其实与免疫系统的不当激活密切相关。
也正因如此，免疫治疗是肿瘤治疗中出现最早的，却又是发展最为曲折缓慢的。近年来，在肿瘤免疫治疗领域，最大的进步在于免疫检查点抑制剂的出现。免疫检查点抑制剂的原理是：
肿瘤细胞表面会高表达某些“免疫检查点”蛋白，这种蛋白和免疫细胞上相应的受体蛋白结合，就会将免疫细胞“封印”，使其不再攻击肿瘤细胞。而“免疫检查点抑制剂”药物，就是这类“免疫检查点”蛋白的抗体，药物进入体内，可以抢先和肿瘤细胞表面的“免疫检查点”蛋白结合，这样，就会激活免疫细胞，使其恢复攻击肿瘤细胞的能力。
代表性的免疫检查点包括了：PD-1和CTLA-4，发现这两个免疫检查点的科学家，也分享了2018年的诺贝尔生理学与医学奖，说明该项治疗具有划时代的意义。
2018年诺贝尔生理学与医学奖的获奖原因是，这两位科学家发现了“抑制负性免疫调控”的方法，颇有“负负得正”的意味。
但免疫检查点治疗也绝不是万能的，究其原因还是因为肿瘤的免疫机制非常复杂，很难毕其功于一役。例如，有的肿瘤周围根本没有免疫细胞分布，我们称之为“冷肿瘤”，那么采取激活免疫细胞的策略，显然行不通；再如有的肿瘤“封印”免疫细胞的套路有很多种，只采用1-2种药物，肿瘤还可以通过别的方法，继续“封印”免疫细胞。就软组织肉瘤而言，关于免疫检查点抑制剂的临床研究目前尚不多，包括了：
1、SARC028研究：这项研究是探讨Pembrolizumab（K药）对于进展期软组织肉瘤的疗效。研究共入组了40例软组织肉瘤患者，但病理类型各不相同。总体的有效率是18%，其中，对于未分化多形性肉瘤和去分化脂肪肉瘤的疗效较好；
2、Alliance A091401研究：这项研究探讨了Nivolumab（O药）联合或者不联合 Ipilimumab （CTLA-4抑制剂）治疗转移性肉瘤的疗效。单药组和双药组的有效率分别为5%与16%。
总体看来，免疫检查点治疗对于肉瘤的疗效并不十分理想，究其原因，有两个方面：第一，免疫检查点的疗效与肿瘤的突变负荷有关，肿瘤突变越多，就越容易被免疫细胞攻击，但最新研究发现，软组织肉瘤的总体突变负荷偏低；第二，临床研究的结论，本质上是基于较大的统计学结果，软组织肉瘤发病率低，种类多，在上述的两项研究中，入组的患者均只有几十例，具体到某一个类型，大多数只有几例，这显然影响了科学结论的判定。
因此，我们认为，软组织肉瘤并不是免疫检查点治疗的最佳瘤种，另一方面，免疫检查点抑制剂目前虽然在国内上市，但尚未获批适应证。在免疫治疗复杂的机理网络中，如何合理的应用免疫检查抑制剂，进一步将其整合到软组织肉瘤综合治疗的范式中，是未来应该努力的方向，我们也在积极开拓这方面的临床研究，希望为患者带来更多的治疗机会。
撰写：李茹恬（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 博导）
审校：刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 博导）
[1] Nauts HC, et al. Coley toxins—the first century. Adv Exp Med Biol. 1990;267:483–500.
[2] Veenstra R et al.Lab Invest. 2018, 98 (1), 41-50
[3] Mir O, et al. Lancet Oncol. 2017; 18(11):1430-1431.
[4] D'Angelo S et al. Lancet Oncol, 2018,19 (3), 416-26
[5] Cancer Genome Atlas Research Network. Cell. 2017;171(4):950–65
南京大学鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授
专注于肿瘤个体化及靶向药物治疗
新抗原疫苗及靶向免疫治疗
精准放疗及中西医结合治疗
原文始发于微信公众号（刘宝瑞肿瘤医疗网络平台）：软组织肉瘤的免疫治疗系列（二）：免疫检查点治疗
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