肿瘤靶向的细菌疗法:免疫治疗的另一种选择

朱, 军梦
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2020-04-0311:55:20 评论 646 views

肿瘤靶向的细菌疗法:免疫治疗的另一种选择

近年来,针对肿瘤的靶向治疗和免疫治疗得到了快速发展,但仍然存在巨大的挑战,如对正常组织的毒性、肿瘤细胞的耐药性等。肿瘤靶向菌的出现为应对这些挑战提供了一个独特的选择。

一、肿瘤靶向细菌可以启动局部免疫反应

活的肿瘤靶向菌往往具有内在肿瘤靶向性和一定的抑制肿瘤细胞生长的作用,不同菌种有各自独特的机制。专性厌氧菌如梭状芽胞杆菌不能在富氧环境中生存,故肿瘤特殊的血管结构及中心坏死区为这些细菌的定植提供了独特而优先的微环境。兼性厌氧菌如沙门氏菌在全身给药后,正常组织可借助免疫功能在几天内将其清除,而肿瘤的免疫抑制微环境则促使了该菌的定植;个别细菌还有其特有的肿瘤靶向机制,如李斯特菌不仅可以感染专业递呈细胞(APC),也可感染髓系来源抑制细胞(MDSCs),再通过MDSCs将其运送至肿瘤微环境。

进入肿瘤组织的细菌,无论是活菌还是灭活的细菌,可诱发机体的固有免疫和适应性免疫,进而改变肿瘤免疫微环境。机体的天然免疫细胞可识别细菌上的病原体相关分子模式,吞噬并摧毁细菌,分泌细胞因子,同时触发更为特异性的适应性免疫。参与此过程的淋巴细胞除了我们熟知的CD4+、CD8+T细胞外,还有“先天的”淋巴细胞如γδT细胞、iNKT细胞、MAIT细胞、B细胞等等(图1)。此外,细菌可利用其大量不同的理化性质(如脂肪、蛋白等天然成分),借助树突状细胞的交叉递呈作用,诱导CD4+和CD8+T细胞相结合杀伤肿瘤。

 

肿瘤靶向的细菌疗法:免疫治疗的另一种选择

肿瘤靶向的细菌疗法:免疫治疗的另一种选择

图1:接触细菌后的不同淋巴细胞的免疫功能(Ref1/2)


二、细菌改造策略

随着基因技术和合成生物学的不断发展,人们可以对细菌进行改造以增强其安全性和抗肿瘤活性。如通过删除细菌的主要毒力基因或培养营养缺乏型突变菌株来提高安全性;如使细菌表达某些肿瘤细胞过表达分子的配体,使细菌表达针对肿瘤相关抗原的抗体等;如利用特殊的基因启动子使蛋白或肽只可在肿瘤处表达;使细菌作为载体以DNA/RNA/蛋白质形式表达细胞因子、抗癌药物、前体药物转化酶、免疫调节剂等等。在具体改造时,还需充分考虑细菌种类、肿瘤类型,以及细菌与宿主相互作用的阶段等。

三、临床思考

文献发表的关于细菌癌症治疗的相关研究在实验模型中显示出了令人振奋的结果。在针对肿瘤病人的治疗设计中,有两种模式,一种为活菌静脉输注,另一种为灭活的细菌瘤体内注射方式。随着人们对临床肿瘤免疫治疗认识的不断深入,不主张单独应用这种治疗手段,而将之与PD-1抗体联合,可以使肿瘤组织匮乏免疫细胞的“冷肿瘤”转换为免疫细胞浸润的“热肿瘤”,利于PD-1抗体更好地发挥作用。由于日本和我国均有获批上市的细菌类制剂在临床使用,而PD-1抗体也为获批应用的免疫抗肿瘤药物,临床上设计一个综合免疫治疗模式是可行的。目前南京鼓楼医院肿瘤中心已经开始将这一治疗思路用于常规治疗后进展的患者,并在治疗中见到了一定疗效。


撰稿:朱军梦(南京大学医学院鼓楼医院肿瘤中心)

修改:刘宝瑞(南京大学医学院鼓楼医院肿瘤中心)


参考文献:

1.Cruz-Adalia, A. & Veiga, E. Close Encounters of Lymphoid Cells and Bacteria. Frontiers in immunology 7, 405, doi:10.3389/fimmu.2016.00405 (2016).
2.Zhou, S., Gravekamp, C., Bermudes, D. & Liu, K. Tumour-targeting bacteria engineered to fight cancer. Nature reviews. Cancer 18, 727-743, doi:10.1038/s41568-018-0070-z (2018).


原文始发于微信公众号(刘宝瑞肿瘤医疗网络平台):肿瘤靶向的细菌疗法:免疫治疗的另一种选择

朱, 军梦
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