肿瘤疫苗联合αPD-1/αOX40:旨在预防复发与延长生存

诗娆, 杜
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2019-10-2812:01:52 评论 4,762 views
近年来,免疫卡控点抑制剂在如恶性黑色素瘤等的肿瘤中取得了喜人的临床疗效,但是大部分的瘤种对这种治疗都缺乏有效且持久的应答,而肿瘤的突变负荷及瘤内浸润的免疫细胞数量就是其中一个重要的影响因素。
 
针对如何触发机体内的免疫反应,Nature杂志在2018年12月就同期刊登了两篇关于肿瘤疫苗在胶质母细胞瘤中的I期临床试验结果[1, 2]。研究者们发现,给肿瘤切除术后的患者接种个体化新抗原疫苗(或联合肿瘤相关抗原疫苗)后,可以诱发体内靶向该抗原的免疫反应,在外周血及肿瘤组织内都检测到抗原特异性的CD8+T细胞及CD4+T细胞,而且接受该疗法的患者PFS也得以延长。但值得注意的是,疫苗接种后患者肿瘤内浸润的T细胞(包括新抗原特异性T细胞)开始表达多种免疫抑制分子的受体,呈现耗竭的状态,最终大部分患者的肿瘤出现了复发进展。
 
来自以色列特拉维夫大学和里斯本大学的研究者们开发了一种新型的肿瘤纳米疫苗,相关的临床前研究结果发布于2019年8月的《Nature Nanotechnology》[3]。这种纳米疫苗由纳米载体、抗原及佐剂组成,同时负载了黑色素瘤相关抗原肽(HLA-I类和HLA-II类)和Toll样受体激动剂(CpG和MPLA),并且将该纳米粒子甘露糖基化修饰后可以增加其对DC细胞的靶向性。文章中构建了两种小鼠模型:第一种是预防性模型(图1),证实了将肿瘤纳米疫苗与免疫抑制阻断剂抗PD-1抗体、效应T细胞激动剂抗OX-40抗体联合使用后,可以有效预防肿瘤的发生。第二种是治疗性模型(图2),当纳米疫苗与αPD-1/αOX40结合时,和单独αPD-1/αOX40相比没有增强抑瘤效果,还引起了肿瘤内免疫抑制性细胞MDSC的增加;联用MDSC抑制剂ibrutinib后,显著增强了肿瘤的消退、延长了荷瘤小鼠的生存期。提示免疫治疗制剂的选择、给予时间节点与顺序均宜优化。

 

肿瘤疫苗联合αPD-1/αOX40:旨在预防复发与延长生存

图1 预防性模型[3]
 

肿瘤疫苗联合αPD-1/αOX40:旨在预防复发与延长生存

肿瘤疫苗联合αPD-1/αOX40:旨在预防复发与延长生存

图2 治疗性模型[3]
 
感想:肿瘤抗原疫苗是一种主动免疫的过程。无论是针对新抗原的个体化肽疫苗,还是可以有效共递送多种抗原及佐剂、提高对免疫器官靶向性的纳米疫苗,都展现出了激活体内免疫应答、刺激T细胞浸润到肿瘤中的效果,但随之而来的肿瘤免疫抑制性微环境不利于T细胞发挥作用,需要协同其他疗法如免疫卡控点抑制剂来克服这些局限性。换言之,疫苗的应用也提高了机体对免疫卡控点抑制剂的响应率。未来的肿瘤免疫治疗趋势将以多种疗法联合,从不同的方面共同塑造一个促进抗肿瘤免疫反应的肿瘤微环境。
 
撰写:杜诗娆南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心博士)
审校:刘宝瑞(南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心主任医师教授博导)
 
参考文献:
[1] Hilf N,Kuttruff-Coqui S, Frenzel K, Bukur V, Stevanović S, Gouttefangeas C, et al.Actively personalized vaccination trial for newly diagnosed glioblastoma.Nature. 2019;565:240-5. DOI:10.1038/s41586-018-0810-y
[2] Keskin DB, Anandappa AJ, Sun J, Tirosh I, Mathewson ND, Li S, etal. Neoantigen vaccine generates intratumoral T cell responses in phase Ibglioblastoma trial. Nature. 2019;565:234-9. DOI:10.1038/s41586-018-0792-9
[3] Conniot J, Scomparin A, Peres C, Yeini E, Pozzi S, Matos AI, etal. Immunization with mannosylated nanovaccines and inhibition of theimmune-suppressing microenvironment sensitizes melanoma to immune checkpointmodulators. Nature nanotechnology. 2019;14:891-901.DOI:10.1038/s41565-019-0512-0

 

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南京大学鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授

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原文始发于微信公众号(刘宝瑞肿瘤医疗网络平台):肿瘤疫苗联合αPD-1/αOX40:旨在预防复发与延长生存

诗娆, 杜
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