2019美国NCCN结直肠癌新版指南解读

曲妥珠单抗+拉帕替尼（HER-2扩增且 RAS为野生型基因）

MSI/dMMR检测与辅助治疗

根据更新的内容， MSI 或 MMR的检测对于结直肠癌患者辅助治疗增加了T4,N0,M0期的患者人群：T4,N0,M0（MSI-H or dMMR），后续只需观察即可。若为T4,N0,M0（MSS or pMMR），后续的辅助治疗为 卡培他滨 或5-FU/亚叶酸钙或FOLFOX（3-6mo）或 CAPEOX 或 观察。

RAS（KRAS/NRAS）、BRAF以及NTRK融合基因检测

推荐所有转移期的结直肠癌患者进行肿瘤组织的RAS（KRAS和NRAS）和BRAF突变检测，可以单独检测也可以作为NGS 检测套餐的一部分。需要包括神经营养因子受体酪氨酸激酶（NTRK）融合基因。结直肠癌是继非小细胞肺癌之后，又一个NCCN指南推荐在检测中需要检测NTRK融合基因的肿瘤。

林奇综合征

指南中推荐采用免疫组化的方法来检测导致Lynch综合征的4种错配修复基因：MLH1，MSH2，MSH6 和 PMS2。在MLH1缺失时出现BRAF V600E 突变的情况下，有接近1%的BRAF V600E突变（和MLH1缺失）是林奇综合征，具有强烈家族史的具有BRAF V600E突变的患者推荐胚系遗传筛查。

免疫治疗

针对MSI-H和dMMR患者，NCCN指南推荐新的一线免疫治疗选择nivolumab或pembrolizumab ，或nivolumab联合ipilimumab，适用于不耐受细胞毒性化疗联合方案的患者。免疫治疗药物方案在指南中也被推荐为MSI-H/dMMR患者的二线和三线治疗方案。

EGFR/BRAF/MEK三抑制剂联合疗法

EGFR/BRAF/MEK三抑制剂联合疗法进入指南。三药联合方案为Dabrafenib（达拉非尼）+Ttrametinib（曲美替尼）+（西妥昔单抗或帕尼单抗）。该研究纳入经治 BRAF V600E突变的晚期结直肠癌患者，在35例接受三药方案组的患者中，客观有效率为26%，远高于两药联合的10%ORR，疾病控制率83%，1例患者获得完全缓解。第二种三药联合方案针对BRAF V600E突变阳性大肠癌：Encorafenib（康奈非尼）+Binimetinib（比美替尼）+（西妥昔单抗或帕尼单抗）。Encorafenib是BRAF抑制剂、binimetinib是MEK抑制剂。30例经治进展的BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者，客观有效率可达到48%，疾病控制率93%，中位PFS为8个月，中位OS为15.3个月，3例患者获得完全缓解。

NTRK融合突变的治疗

Larotrectinib（拉罗替尼）作为携带NTRK基因融合突变的转移性结直肠癌患者的一个后续治疗选择。基于2018年发表在新英格兰医学杂志上的结果，研究人员分析了从2015年3月到2017年2月参加了3项正在进行的I期、II期临床试验的TRK基因融合55例患者的数据。患者（12例儿童，43例成人）患有包括阑尾癌、乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、胃肠道间质瘤（GIST）、婴儿纤维肉瘤、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、甲状腺癌等17种肿瘤。在4例结直肠癌患者中，有1例获得了客观缓解。Larotrectinib现已成为NTRK基因融合突变的转移性CRC患者的二线治疗选择之一。

撰写：胡静（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 副主任医师 副教授 博士）

修改：钱晓萍 刘宝瑞

附件：2019NCCN结肠癌；2019NCCN直肠癌