NEJM病例:靶向KRAS G12D突变的TCR-T细胞治疗转移性胰腺癌

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2022-08-0511:01:44 评论 170 views

胰腺癌被认为是“冷肿瘤”,突变负荷低,新抗原特异性肿瘤浸润细胞缺乏,是患者难从免疫治疗中获益的重要原因。胰腺癌常见的基因突变包括KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4等,其中KRAS突变见于90%胰腺癌患者。

2022年发表在新英格兰医学杂志(NEJM)的一篇文章报道了1例经靶向KRAS G12D热点突变的TCR-T细胞治疗,病灶显著退缩的转移性胰腺癌患者。该患者为胰腺癌术后复发、双肺转移,在肺转移中检测出了KRAS G12D突变,于是构建了靶向该突变的HLA-C*08:02限制性TCR-T细胞。先予tocilizumab、环磷酰胺预处理调节免疫,再回输上述TCR-T细胞16.2×109,后序贯高剂量IL-2,以刺激T细胞活性和扩增。

在细胞回输1天后检测血清中IFN-γ、TNF、GM-CSF、CCL4显著升高,第11天IFN-γ水平与基线相比仍然升高,提示回输的TCR-T在体内启动了抗肿瘤免疫应答。细胞回输后1个月复查胸部CT见肺转移灶退缩明显,DOR超过6个月,病灶总体缓解率达72%。

NEJM病例:靶向KRAS G12D突变的TCR-T细胞治疗转移性胰腺癌


NEJM病例:靶向KRAS G12D突变的TCR-T细胞治疗转移性胰腺癌


感悟:KRAS突变为代表的“驱动突变”近年来受到关注,与“乘客突变”相比,靶向驱动突变的免疫治疗具有以下优势:一是它们参与人类多种肿瘤的发生发展,大多数是反复出现的“热点”突变,因而不需要定制;二是驱动突变产生的新抗原通常是克隆保守的,可以通俗理解为在肿瘤原发灶和转移灶中均表达,因而能克服肿瘤异质性导致的耐药。针对KRAS热点突变的TCR-T治疗有望扩展到更多的患者。

编译:仲丽晴(南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 研究生);修改:刘宝瑞(南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 博导)

参考文献:Leidner, Rom et al. Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. The New England journal of medicine vol. 386,22 (2022): 2112-2119. doi:10.1056/NEJMoa2119662

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NEJM病例:靶向KRAS G12D突变的TCR-T细胞治疗转移性胰腺癌


南京大学鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授

专注于肿瘤个体化及靶向药物治疗

新抗原疫苗及靶向免疫治疗

精准放疗及中西医结合治疗 



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