胰腺癌被认为是“冷肿瘤”，突变负荷低，新抗原特异性肿瘤浸润细胞缺乏，是患者难从免疫治疗中获益的重要原因。胰腺癌常见的基因突变包括KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4等，其中KRAS突变见于90%胰腺癌患者。
2022年发表在新英格兰医学杂志（NEJM）的一篇文章报道了1例经靶向KRAS G12D热点突变的TCR-T细胞治疗，病灶显著退缩的转移性胰腺癌患者。该患者为胰腺癌术后复发、双肺转移，在肺转移中检测出了KRAS G12D突变，于是构建了靶向该突变的HLA-C*08:02限制性TCR-T细胞。先予tocilizumab、环磷酰胺预处理调节免疫，再回输上述TCR-T细胞16.2×109，后序贯高剂量IL-2，以刺激T细胞活性和扩增。
在细胞回输1天后检测血清中IFN-γ、TNF、GM-CSF、CCL4显著升高，第11天IFN-γ水平与基线相比仍然升高，提示回输的TCR-T在体内启动了抗肿瘤免疫应答。细胞回输后1个月复查胸部CT见肺转移灶退缩明显，DOR超过6个月，病灶总体缓解率达72%。
感悟：以KRAS突变为代表的“驱动突变”近年来受到关注，与“乘客突变”相比，靶向驱动突变的免疫治疗具有以下优势：一是它们参与人类多种肿瘤的发生发展，大多数是反复出现的“热点”突变，因而不需要定制；二是驱动突变产生的新抗原通常是克隆保守的，可以通俗理解为在肿瘤原发灶和转移灶中均表达，因而能克服肿瘤异质性导致的耐药。针对KRAS热点突变的TCR-T治疗有望扩展到更多的患者。
编译：仲丽晴（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 研究生）；修改：刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 博导）
参考文献：Leidner, Rom et al. “Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer.” The New England journal of medicine vol. 386,22 (2022): 2112-2119. doi:10.1056/NEJMoa2119662
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南京大学鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授
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原文始发于微信公众号（刘宝瑞肿瘤医疗网络平台）：NEJM病例：靶向KRAS G12D突变的TCR-T细胞治疗转移性胰腺癌
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