免疫治疗通常仅对少部分病人有效，若肿瘤表达新抗原水平较高，则易从PD-1抗体治疗中获益。因此如何提高肿瘤表达新抗原的水平，使肿瘤获得免疫治疗的效果，一直是人们追求的目标。今年发现一篇很好的论文，从科学的角度证实低剂量放疗可以提高肿瘤细胞产生新抗原的量，为低剂量放疗联合PD-1抗体等免疫治疗提供了科学依据。
研究内容：文章中研究中首先提出假设：放疗联合PD-1抗体的协同作用的机制中，至少有一种机制是，在受照射细胞中产生从头突变的新抗原靶点，从而增强了适应性免疫，最终起到了抑瘤作用。
研究者使用了一种肉瘤细胞系（KP肉瘤），该细胞系几乎没有突变，抗原性差，PD-1抗体单独或联合应用无效。研究发现，单独4Gy或9Gy剂量照射后，KP肉瘤细胞获得突变的新抗原，并以 T 细胞依赖性方式在小鼠体内变得对 PD-1抗体敏感。进一步证明，有几种辐射诱导的新抗原会引发小鼠机体产生特异性细胞毒性 CD8+ T细胞依赖的免疫反应，而这几种新抗原制备成疫苗后，疫苗接种的小鼠具有不同程度的肿瘤保护作用，即便成瘤，也足以使KP肉瘤对PD-1抗体敏感。这些结果提示，放射和免疫疗法之间协同作用的机制之一，是在受照射的肿瘤细胞中诱导产生了新抗原。
图1 肉瘤细胞株在体外通过不同剂量照射后，接种到免疫缺陷或免疫正常的小鼠身上，并采用单靶的ICT和双靶ICT治疗，肿瘤的生长曲线和抑制率。
图2 4Gy照射后的肉瘤细胞株进行了测序，与野生型序列相比，增加了19个错义突变，而利用不同方法，从这19个突变中选取了4个突变，表达的突变肽具有免疫原性。
思考：4Gy和9Gy单次放疗在临床上是可以施行的，尤其是4Gy放疗，可以同时多部位照射，副作用可以承受。然而多数肿瘤如此单纯照射不会获得疗效，不宜被推荐。近年来临床经常采用放疗联合免疫治疗的方式治疗晚期肿瘤，效果有明显提升。该文的价值在于第一是阐述了两者联合使用的细胞和分子机制，令人在采用这样治疗方式时更有依据；第二是对通常放疗效果不佳/免疫治疗效果不佳的肿瘤类别如肉瘤这一类肿瘤，也可以采用低剂量单次放疗联合免疫治疗的方式，可能获得一定疗效。
编写：辛 恺（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 博士在读）
修改：刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 博士导师）
Lussier, D. M. et al. Radiation-induced neoantigens broaden the immunotherapeutic window of cancers with low mutational loads. Proc Natl Acad Sci U S A 118, doi:10.1073/pnas.2102611118 (2021).
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刘宝瑞肿瘤医疗网络平台
南京大学鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授
专注于肿瘤个体化及靶向药物治疗
新抗原疫苗及靶向免疫治疗
精准放疗及中西医结合治疗
原文始发于微信公众号（刘宝瑞肿瘤医疗网络平台）：文献解读：放射促进免疫抗肿瘤—新抗原的贡献
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