通过免疫学或遗传学方法已鉴定出多个癌睾(CT)抗原基因家族，如NY-ESO-1抗原、MAGE-A等，且已被广泛证实可引起肿瘤患者的体液和细胞免疫反应。因其在正常组织中的限制性表达和高免疫原性，CT抗原被认为是肿瘤疫苗最有潜力的靶点之一。2012年有日本学者将癌睾抗原XAGE-1b在肺腺癌患者中的研究果成发表在期刊International Journal of Cancer上。
XAGE-1b (GAGED2a) 是NSCLC中主要的亚型，长81个氨基酸，在大多数XAGE-1b mRNA阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）的中表达。在这项研究中，观察到10%的NSCLC患者和19%的IIIB/IV期肺腺癌患者中有针对XAGE-1b (GAGED2a)的抗体应答。之前有研究表明，在NSCLC中XAGE- 1b mRNA和IHC阳性的频率分别为31%和23%，在肺腺癌中分别为45%和33%。这表明32-43%的XAGE-1b阳性NSCLC患者和42-57%的IIIB /IV期XAGE-1b阳性肺腺癌患者出现了抗体应答。可见，这种针对XAGE-1b (GAGED2a)的自身抗体反应在非小细胞肺癌患者中的频率与针对NY-ESO-1的反应在白种人黑色素瘤患者中的频率相当。NY-ESO-1虽然被证明是最具免疫原性的肿瘤抗体之一，但在之前的报道中，NY-ESO-1在肺腺癌患者中抗体反应的频率仅约为5%。而另一方面，在MAGE-A3或SSX2这样一些癌睾抗原表达的肺癌患者中未观察到自身抗体反应。因而笔者认为，XAGE-1b在肺腺癌中具有很强的免疫原性。
图1 非小细胞肺癌患者抗XAGE-1b (GAGED2a)抗体应答情况
该研究还进一步分析了XAGE-1b (GAGED2a)抗体阳性患者的CD4和CD8 +T细胞反应。在16例抗体阳性患者中有14例(88%)检测到CD4 +T细胞应答，9例XAGE-1b (GAGED2a)抗体阳性患者中有6例(67%)检测到CD8 +T细胞应答，这也与NY-ESO-1的研究结果相似（在表达NY- ESO-1的肿瘤患者中反复出现了包括抗体、CD4和CD8+T细胞反应在内的综合免疫反应）。对于XAGE-1b (GAGEG2a)和NY-ESO-1抗原，抗体阳性患者在一次体外刺激后在PBMC中就诱导出了CD4和CD8 +T细胞反应。这些结果同样都显示了XAGE-1b (GAGED2a)抗原的强细胞免疫原性。
图2 非小细胞肺癌患者针对XAGE-1b (GAGED2a)的CD4和CD8+T细胞应答水平
此外，在该研究中，还确定了DRB1*04:05限制性 XAGE-1b (GAGED2a) 18-31肽(14-mer)作为CD4 +T细胞表位，A *02:06限制性 XAGE-1b (GAGED2a) 21-29肽(9-mer)作为CD8 T细胞表位。其他MHC I类及II类结合肽表位也相继完成测定。这些CD4和CD8 +T细胞表位多肽将有助于设计疫苗生产以及用于免疫监测的四聚体的合成。体外实验结果表明，CD8 +T细胞克隆对HLA匹配的XAGE-1b (GAGED2a)阳性的肺腺癌细胞系具有较强的细胞毒性。
图3 XAGE-1b (GAGED2a)靶抗原被来自患者的CD4和CD8 +T细胞克隆识别情况
感想：靶向治疗为驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了极大的临床获益。以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）很大程度的提高了驱动基因阴性NSCLC患者的疗效。然而，既往临床研究的亚组分析及荟萃分析均表明，ICI对EGFR突变阳性肺癌患者的效果不尽如人意，化疗对于这部分患者来说疗效也非常有限；同样，对于驱动基因阴性NSCLC患者，在化疗以及ICI耐药后如何通过各种联合治疗手段提高后线治疗的疗效成为了亟待解决的难题。因而，基于疫苗的综合治疗手段，不论是癌睾抗原疫苗还是新抗原疫苗都为传统治疗耐药后患者的治疗提供了新的希望，该研究选择了在晚期肺腺癌人群中表达比例将近20%的CT抗原XAGE-1b作为研究对象，进一步证实了XAGE-1b (GAGED2a)在肺癌患者中能够较好诱导体液以及细胞免疫应答，为今后肺癌疫苗的临床应用提供了一定的理论基础。
撰写：苏舒（南京大学医学院附属鼓楼医院展肿瘤中心 博士 主治医师）
审校：刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院展肿瘤中心 博士 主任医师）
文献来源：
Ohue Y, Eikawa S, Okazaki N, Mizote Y, Isobe M, Uenaka A, Fukuda M, Old LJ, Oka M, Nakayama E. Spontaneous antibody, and CD4 and CD8 T-cell responses against XAGE-1b (GAGED2a) in non-small cell lung cancer patients. Int J Cancer. 2012 Sep 1;131(5):E649-58. doi: 10.1002/ijc.27359. Epub 2012 Jan 3. PMID: 22109656.
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刘宝瑞肿瘤医疗网络平台
南京大学鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授
专注于肿瘤个体化及靶向药物治疗
新抗原疫苗及靶向免疫治疗
精准放疗及中西医结合治疗
原文始发于微信公众号（刘宝瑞肿瘤医疗网络平台）：经典好文：XAGE-1b：肺腺癌免疫治疗的潜在优势靶点
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