这是介绍2020年发表在Cancers上的一篇综述的第三部分，该文的作者之一来自美国的梅奥医院，文章观点鲜明，总结了ICI在早期大肠癌中应用的数据和面临的挑战。
三、局限期MSS / pMMR大肠癌患者的免疫治疗，迎接挑战？
NICHE研究中，15例可评估的pMMR 大肠癌患者接受了nivolumab联合ipilimumab治疗，4例（27％）有病理学上的缓解，其中有两例病理完全缓解，一例保留了1％的残留存活肿瘤细胞。塞来昔布并没有改善对ICI治疗的敏感性。有趣的是，尽管TMB较低且插入缺失（indels）数量较少，但在pMMR肿瘤中仍观察到了应答。相比于ICI在MSS/pMMR转移性大肠癌令人失望的临床结果，在新辅助治疗中，MSS / pMMR大肠癌对ICI产生的应答率惊人。这些结果证实了在其他癌症类型中观察到的数据，即早期癌症对ICI的反应可能更强，特别是作为新辅助治疗时。
在这个小队列中，发现唯一可预测pMMR肿瘤反应的生物标志物是CD8和PD1共同表达的T细胞。其他潜在因素，例如CD3 + CD8 + FOXP3 + T细胞浸润，TMB，干扰素-γ评分，三级淋巴样结构或共有分子亚型（CMS）分类在pMMR应答者和非应答者之间没有显著的差异。尽管如此，NICHE研究清楚地表明，对于早期MSS / pMMR 大肠癌患者，免疫检查点抑制剂作为新辅助治疗仍有机会。
四、ICI疗效预测biomarker的选择
MSI/dMMR肿瘤患者对免疫治疗原发性耐药或获得性耐药的确切机制尚不清楚，但可以通过宿主免疫系统的生物多样性和肿瘤生物学来解释。目前对于ICI耐药的MSI/dMMR患者和ICI敏感的患者尚无预测参数能清楚地区分开。有一些预测因子可以起到一定的提示作用，比如PD-1的表达、β-2-微球蛋白突变、主要组织相容性复合体I类的表达、BRAFV600E突变、Lynch综合征状态或肿瘤突变负荷等，但这些因子均无法与对ICI的敏感性完全对应。另有一些研究指出耐药病例与MSI / dMMR状态下的肿瘤内异质性有关、与免疫细胞浸润的数量和质量、与Immunoscore有关。
1.根据免疫微环境选择合适的患者
NICHE研究检测到对新辅助ICI的病理反应与pMMR肿瘤中CD8 + PD1 + T细胞浸润之间存在显著相关性。另外，CD3 +CD8 + T细胞浸润低的患者无论MSI / dMMR状态如何，都具有较高的复发风险。法国IDEA试验中，对Immunoscore的分析证实了其在III期大肠癌患者中的强大预后价值，它可以与MSI / dMMR状态无关。Immunoscore评分为低/中度的患者与高度的患者相比，三年无病生存率为66.80％（95％CI 62.23–70.94）VS 77.14％（95％CI 73.50–80.35）。此外，对于中/高分患者，无病生存获益与FOLFOX持续时间较长（六个月VS三个月）相关。相反，在免疫评分低的患者中观察不到六个月的FOLFOX获益。Immunoscore是潜在的有用工具，可在MSI / dMMR和MSS / pMMR人群中指导早期大肠癌的免疫（化学）治疗策略。这还需要更多地研究支持。
2.聚焦高肿瘤突变负荷：Polymerase突变的大肠癌
新近文献表明，高TMB可以预测ICI的疗效。大肠癌患者中，绝大多数超突变肿瘤是MSI / dMMR状态。在TCGA大肠癌队列中（n = 276），16％样本（n = 44）表现出超突变表型（定义为每106个碱基TMB大于12个突变）。这44例样本中，有37个是MSI。剩下7例MSS超突变的肿瘤都具有核酸外切酶校正域POLE突变（DNA epsilon聚合酶）。POLE突变的大肠癌通常表现出MSS / pMMR表型，但属于“超突变”，TMB高于MSI/dMMR肿瘤。这些肿瘤对免疫检查点抑制剂治疗高度敏感。它们多为年轻男性的左结肠癌和直肠癌。但是，聚合酶突变的大肠癌很少见（<1％），并且与良好的预后相关，转移性复发很少见。因此，与单纯手术和/或常规新辅助化疗后的手术相比，ICI的附加价值可能难以证明。携带聚合酶ε突变的大肠癌患者有资格参加POLEM试验。尽管如此，由于并非所有的POLE突变都在推动超突变发生，超突变表型仅限于特定的热点。
总结
免疫检查点阻断是癌症患者治疗的重大突破。对于早期大肠癌的辅助治疗，采用单独或联合标准化疗，ICI的发展面临挑战。对于MSI/dMMR人群，II期和III大肠癌的MSI/dMMR状态与良好预后相关，很少发生DFS事件（复发或死亡），这也对此类研究的可行性和必要性提出了质疑。为了进行一项辅助ICI治疗的研究，在有合理数量的患者和改善DFS的机会的情况下，集中于T4或N2-MSI/dMMR大肠癌的患者可能更为可行。另外，由于ICI在MSI/dMMR大肠癌中治疗的高效性，研究的实验对象是单用ICI还是联合奥沙利铂化疗，值得研究者探索。对于MSI/dMMR大肠癌，需要在临床试验中评估ICI和/或放化疗的新辅助策略。对于MSS肿瘤，需要开发新的biomarker（肿瘤浸润淋巴细胞、TMB、肿瘤免疫微环境或其他）指导用药。
摘编：沙慧子（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主治医师 博士）
修改：刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 博导）
文献来源
Romain Cohen… Immunotherapy for Early Stage Colorectal Cancer: A Glance into the Future.
Cancers 2020, 12, 1990; doi:10.3390/cancers12071990
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刘宝瑞肿瘤医疗网络平台
南京大学鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授
专注于肿瘤个体化及靶向药物治疗
新抗原疫苗及靶向免疫治疗
精准放疗及中西医结合治疗
原文始发于微信公众号（刘宝瑞肿瘤医疗网络平台）：早期大肠癌的免疫治疗系列三：局限期MSS/pMMR患者的免疫治疗及生物标志
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