食管鳞癌（Esophageal squamous cell carcinoma, ESCC）新疗法领域，以癌睾基因或抗原（Cancer-Testis Gene/Antigens, CTG/CTA）为基础设计肿瘤疫苗的免疫治疗临床试验，取得令人鼓舞的疗效和安全性。但临床上，仍亟需探索ESCC特有的新CTAs来设计更高效的肿瘤疫苗以期大幅度提高其免疫疗效。我国学者近期发现和鉴定出ESCC的一个全新CTG-CDCA5，发表在Lancet子刊EBioMedicine上。
该研究通过分析公共数据库GTEx、HBM和公卫学院的NJMU-seq的转录组学数据，筛选睾丸特异性基因（Testis-specific genes, TSGs）, 通过分析公共数据库HPM的蛋白质组学数据，鉴定出睾丸特异性蛋白（Testis-specific proteins, TSPs），之后又通过119例配对好ESCC组织样本的RNA表达微阵列数据库分析鉴定出了21个ESCC的癌睾基因（Cancer Testis Genes, CTGs），其中的8个基因，包括MAGEA4、KIF2C、CABYR、CAGE1、MAGEA2B、MAGEA11、PRAME和MAGEA12 在既往的研究中已有报道，其余13个被确认为新发现的ESCC的CTGs，其中CDCA5被证实具备ESCC肿瘤疫苗的理想特征。
研究通过对119例配对好的ESCC组织（包括肿瘤组织和对应的癌旁正常组织）RNA表达微阵列数据库的CDCA5表达水平进行分析，提示相比于正常组织，99.16%（118/119）的ESCC肿瘤组织中CDCA5 mRNA表达均显著上调，CDCA5 mRNA高表达的ESCC，相比于低表达者，5年OS显著降低（27.12%和50.00%），死亡风险明显升高（HR=1.85，95%CI：1.14-3.01，P=0.013）。随后，又在另一组118例独立的ESCC样本队列中通过免疫组化法对CTG CDCA5进行蛋白水平验证，结果表明，ESCC肿瘤组织中CDCA5蛋白阳性表达率为42.4%（50/118），且ESCC肿瘤组织中CDCA5蛋白表达相比于正常组织显著升高，且CDCA5的蛋白表达与ESCC不良预后呈正相关，CDCA蛋白阳性相比于阴性表达者，5年OS分别为28.00%和45.59%，死亡风险提高2.27倍（95%CI: 1.36-3.82, P=1.86×10-3）。以上在RNA和蛋白水平，均证实CDCA5在ESCC中显著高表达，而在正常组织中表达极低，符合CTG特征，且与ESCC不良预后密切相关。
Fig. 119例配对ESCC中，肿瘤组织相比于正常组织，CDCA mRNA显著升高
C. ESCC肿瘤组织中CDCA mRNA高表达者，生存预后差
D. ESCC肿瘤组织中CDCA蛋白阳性表达者，生存预后差
E-F. ESCC肿瘤组织中CDCA蛋白表达明显高于癌旁正常组织
感悟：筛选出ESCC肿瘤高表达而正常组织极低表达的癌睾抗原有助于临床预后的判断，也为针对性的免疫治疗设计提供了帮助。该文筛出的21个CTGs中有8个是既往报道过的，其中MAGEA4、MAGEA2B、MAGEA11和MAGEA12这4个基因隶属于MAGEA家族，一个被大家熟知的位于人类X染色体的q28区的保守CTGs家族；另外4个既往已报道过的CTGs，包括KIF2C、CABYR、CAGE1和PRAME在肿瘤发生中发挥重要作用。其余13个新发现的CTGs中，一些在其他瘤种中已有报道，例如AURKA基因编码细胞周期调节激酶，TPX2编码微管相关蛋白，均参与肿瘤发生。而CDCA5基因尤其具有独特性，其在ESCC中异常高表达，且和ESCC不良临床预后紧密相关。我们期待着对食管鳞癌认识的深入，也会设计出针对该肿瘤的多价特异性癌睾抗原疫苗，用于临床研究与评价。
摘编：任伟（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 博士 副主任医师）
修改：刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授 博导）
文献来源：Xu J, et al. Systematic cancer-testis gene expression analysis identified CDCA5 as a potential therapeutic target in esophageal squamous cell carcinoma. EBioMedicine. 2019; 46:54-65. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.07.030.
南京大学鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授
专注于肿瘤个体化及靶向药物治疗
新抗原疫苗及靶向免疫治疗
精准放疗及中西医结合治疗
原文始发于微信公众号（刘宝瑞肿瘤医疗网络平台）：食管鳞癌的癌睾抗原家族增添重要新成员：CDCA5
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