治疗性长肽疫苗因其特有的优势性，成为研究的热点，注射长肽疫苗，可以同时诱导特异性CD4+ Th和CD8+ CTL反应，CD8+ CTL对肿瘤细胞有直接杀伤作用，而CD4+ Th具有增强CTL活性、招募CTL等作用，即可以增强CTL对肿瘤的杀伤作用，同时，与单纯诱导CD8+ CTL反应相比，有CD4+ Th的免疫反应持续时间更长，效果更好。
DKK1基因，编码一种属于Dickkopf家族的蛋白质。这是一种具有两个富含半胱氨酸区域的分泌蛋白，通过抑制Wnt信号通路参与胚胎发育。它在很多肿瘤组织中表达，通过下调MDSCs(骨髓来源的抑制性细胞)中β-catenin信号，促进MDSCs在肿瘤组织中的聚集，减少T细胞的增殖和激活，同时它可以下调癌细胞中NK激活配体，避免癌细胞被NK细胞清除，促进肿瘤的生长。
DKK1在多发性骨髓瘤和其他肿瘤组织中高度表达，除胎盘和前列腺，它在正常组织中表达水平极低，同时，DKK1特异性CTL细胞在体外对多发性骨髓瘤细胞有杀伤作用，因此DKK1可以作为一个较好的肿瘤相关性抗原，用于肿瘤疫苗的制作。
最近有团队鉴定了一种由Dkk1衍生的长肽(DKK13-76-LP)，并探索其作为诱导人Dkk1特异性CD4+ Th和CD8+ CTL反应的长肽疫苗的潜力。
该团队首先利用生物信息学方法预测了包含多个MHC I类和II类T细胞识别表位和B细胞识别表位的长肽DKK13-76，因为它包含多个表位，可以最大程度的与相应的T、B细胞结合，激活免疫。
图1 DKK13-76-LP示意图
接着，用DKK13-76-LP连续免疫人HLA-A*0201转基因小鼠，发现该长肽可以刺激机体产生特异性的CTL细胞，同样，在免疫人HLA-DR*4转基因小鼠后，发现可以诱导特异性CD4+Th细胞的产生，同时，在两种转基因小鼠体内，都发现了DKK1特异性抗体，该抗体具有消除DKK1对成骨细胞分化抑制的作用，这证实了DKK13-76-LP在小鼠体内具有很强的免疫原性。
最后，采集和培育健康志愿者与骨髓瘤患者的外周血单个核细胞，利用DKK13-76-LP进行重复刺激，均成功诱导出特异性CD4+Th细胞与CTL细胞，且发现这些DKK1特异性CTL细胞可以杀死患者自体骨髓瘤细胞，这证实了DKK13-76-LP能在体外诱导人特异性T细胞，也初步确认该长肽在人体内也有很强的免疫原性。
思考：该研究证实了DKK13-76-LP可以有效诱导特异性CD4+Th和CD8+CTL细胞，这为基于DKK13-76-LP的免疫治疗的临床试验提供了理论基础，因为DKK1在人类癌细胞中广泛表达，所以该免疫治疗可以针对广泛的癌症类型，为长肽疫苗抗原的选择，提供了思路。
陈天然（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 博士生）
刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授 博导）
参考文献：Li R , Zheng C , Wang Q , et al. Identification of an immunogenic DKK1 long peptide for immunotherapy of human multiple myeloma[J]. Haematologica, 2020:haematol.2019.236836.
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刘宝瑞肿瘤医疗网络平台
南京大学鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授
专注于肿瘤个体化及靶向药物治疗
新抗原疫苗及靶向免疫治疗
精准放疗及中西医结合治疗
原文始发于微信公众号（刘宝瑞肿瘤医疗网络平台）：DKK1：肿瘤免疫治疗潜在优势抗原
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