免疫治疗取得了突破性进展，免疫检查点阻断剂（ICB）已经应用于多种恶性肿瘤。但是因为ICB治疗存在副作用的风险和高昂的治疗成本，如何准确筛选出能从ICB治疗中获益的患者是精准免疫治疗的必然要求。
美国FDA已批准使用免疫组化检测PD-1/PD-L1的表达水平指导ICB的使用。新抗原负荷、肿瘤突变负荷、错配基因修复蛋白和微卫星不稳定、TCR测序、多参数流式细胞检测、SERPINB基因突变、nCounter分析系统的使用等均可预测免疫治疗疗效，但其预测能力尚需验证。
在这里我们介绍一个很有潜力的标志，NLRC5基因表达。2016的PNAS杂志一文报道，NLRC5基因的功能缺失能够造成肿瘤细胞逃避免疫系统。NLRC5基因又名MHC I类反式激活因子（MHC class I transactivator, CITA），是MHC I类抗原提呈通路的主要转录激活因子，依赖NLRC5基因的MHC I类基因包括HLA-A、-B、-C、-E、-F、PSMB9、肽转运体TAP1和β2-微球蛋白(B2M)。NLRC5基因功能缺失将影响MHC I类基因的表达，从而无法有效活化CD8+T细胞，致使肿瘤细胞发生免疫逃逸。NLRC5基因的表达，与多种癌症患者的生存率高度相关，生存时间更长的患者倾向于NLRC5基因的高表达。该研究团队后续进行了关于NLRC5基因表达预测ICB治疗疗效的研究，成果发表在2021的Scientific Reports杂志上。
1. CTLA4预测指标：
在接受CTLA-4抗体治疗的恶性黑色素瘤患者中，与治疗有效者相比，无效者的NLRC5基因、依赖NLRC5的MHC I类基因、CD8+T细胞基因以及CD8+T细胞活化标志物表达水平显著降低。
为了进一步提高预测能力，研究者将NLRC5基因表达和肿瘤突变负荷/新抗原负荷作为协变量进行了多因素logistic回归分析。ROC曲线分析表明，当NLRC5表达、突变负荷和PD-L2表达作为协变量时，AUC值最高，假阳性率最低。三个变量的组合更有助于识别对抗CTLA-4治疗无效的患者群体。
2. 预后指标：
NLRC5基因的表达与多种癌症患者的预后相关。研究者提取TCGA数据库中的恶性黑色素瘤患者数据，使用Kaplan-Meier生存分析和多变量Cox比例风险模型预测总生存期（OS）和风险比（HR）。队列按突变负荷、NLRC5基因表达水平、NLRC5基因启动子甲基化水平进行分组。结果：高突变负荷组的预后明显好于低突变负荷组（HR=0.44）。NLRC5高表达组和NLRC5低甲基化组的预后明显好于NLRC5低表达组和高甲基化组（HR=0.45和HR=2.31）。
3. PD-1预测指标
研究者进一步将研究扩展到接受PD1抗体治疗的恶性黑色素瘤患者。NLRC5基因和依赖NLRC5的MHC I类基因在无应答者中表达降低，CD8+T细胞标志物CD8A、PRF1和GZMA在无应答者中表达也减少。在抗PD1的队列中单独表达NLRC5基因的预测价值与在抗CTLA4中观察到的类似(AUC=0.71)，并且Kaplan-Meier生存分析表明NLRC5基因的表达与患者的预后显著相关。这些数据表明，NLRC5基因的表达水平对于PD1抗体治疗可提供预后信息。
印象：
第一：本研究强烈提示NLRC5基因的表达是ICB治疗疗效评估的一项有价值的指标。
第二：NLRC5基因表达、突变负荷/新抗原负荷、PD-L2表达相结合，可构成了恶性黑色素瘤患者预后以及对ICB疗效预测生物标志组合。希望有一天在临床决定ICB应用之前，检查一下免疫治疗疗效标志物组合很有必要。
第三：生长较慢的肿瘤原因之一很有可能是机体免疫抗肿瘤能力相对比较完善，故生长慢者也可能就是ICB等免疫治疗的优势人群。
撰写：张恋茹（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主治医师 博士）
修改：刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主治医师 博导）
参考文献：
Yoshihama, S., et al. (2021). "NLRC5/CITA expression correlates with efficient response to checkpoint blockade immunotherapy." Sci Rep 11(1): 3258.
Yoshihama, S., et al. (2016). "NLRC5/MHC class I transactivator is a target for immune evasion in cancer." Proc Natl Acad Sci U S A 113(21): 5999-6004.
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刘宝瑞肿瘤医疗网络平台
南京大学鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授
专注于肿瘤个体化及靶向药物治疗
新抗原疫苗及靶向免疫治疗
精准放疗及中西医结合治疗
原文始发于微信公众号（刘宝瑞肿瘤医疗网络平台）：2021文献快递：NLRC5基因表达预测PD-1抗体治疗效果
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