放射-免疫治疗:将肿瘤转换为原位疫苗

孔, 炜伟
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2020-01-1203:58:19 评论 5,588 views

放射-免疫治疗:将肿瘤转换为原位疫苗

如果从抗肿瘤免疫效应的角度重新审视放射治疗,不难发现放疗全程都有免疫系统的密切参与。首先,放射治疗诱导肿瘤细胞凋亡和坏死,释放肿瘤抗原(尤其是新抗原)进入血液,促进免疫识别;放射治疗可以介导肿瘤细胞释放危险信号,如高迁移率族蛋白1(HMGB1)和三磷酸腺苷等,使树突状(DC)细胞识别受损的肿瘤细胞并进行吞噬;HMGB1还能够诱导DC细胞成熟,更有效地将抗原呈递给T细胞;活化的DC细胞迁移至区域引流淋巴结,将肿瘤细胞特异抗原递呈给幼稚T细胞,促其活化成为效应T细胞;最后,放疗产生的多种趋化因子还有助于效应T细胞返回肿瘤组织发挥免疫效应。此外,通过远位效应,放疗甚至可以对靶区以外的肿瘤灶发挥类似的免疫效应(图1)。这与肿瘤疫苗在体内发挥抗肿瘤免疫反应的过程竟高度相似! 因此日本学者Taichiro Goto认为可以把放射治疗看作肿瘤原位疫苗的产生及自主接种过程,总结了免疫治疗与放射治疗相互作用的证据,并详细讨论了放射免疫联合治疗策略的进展和存在的问题。

放射-免疫治疗:将肿瘤转换为原位疫苗

图1:局部放疗引发全身免疫效应的机制


发表于Vaccines杂志的这篇综述从放疗远位效应的现象着手,深入分析了放疗与免疫系统之间的复杂关系和相互影响。局部照射不仅引起DNA结构的机械损伤,还能诱导多种细胞因子和趋化因子的释放,导致炎症反应并改变肿瘤间质的微环境。在抑制抗肿瘤免疫方面,IL-6,IL-10和CSF-1有助于肿瘤细胞的增殖和侵袭;TGFβ可降低CD8+ T细胞的细胞毒性,抑制CD4+ T细胞分化,促进调节性T细胞转化来触发免疫抑制性微环境,并抑制NK细胞增殖;CXCL12导致促肿瘤的CD11b+髓源细胞趋化。在促进抗肿瘤免疫方面,IL-1β的分泌可增强抗肿瘤免疫反应;受损的双链DNA能够激活cGAS,并进一步激活STING蛋白,诱导I型干扰素的产生,对于DC细胞和T细胞的激活和功能必不可少;IFN-γ的释放增加,能够上调肿瘤细胞和抗原递呈细胞VCAM-1和MHC-1的表达,从而促进肿瘤抗原的递呈;趋化因子CXCL9,CXCL10和CXCL16的上调能够吸引抗肿瘤效应T细胞。细胞因子和趋化因子的释放还增加多种白细胞在肿瘤组织内的浸润,包括DC细胞,效应T细胞和NK细胞,有助于增强抗肿瘤免疫反应。但另一方面,也可以诱导免疫抑制细胞在肿瘤组织聚集,如调节性T细胞和CD11b +细胞,包括骨髓源性抑制细胞和与肿瘤相关巨噬细胞。M1型巨噬细胞的经典活化诱导促炎性细胞因子如IL-12和肿瘤坏死因子的释放,有助于杀灭肿瘤。相反,M2型巨噬细胞表达抗炎细胞因子(如IL-10和TGFβ),会抑制效应T细胞的功能,有利于肿瘤进展。

由此可见,放射治疗对于肿瘤微环境的影响具有两面性(图2),单独接受放疗并不足以改变肿瘤内部免疫抑制微环境所占据的主导地位,即使放疗在病灶局部通过释放肿瘤抗原实现了自主接种,仍难以引发全身性抗肿瘤免疫效应,这就是临床上远位效应罕见于只接受放疗患者的原因。为推动免疫微环境平衡朝向促免疫原性效应的方向移动,研究者已经提供了多种策略。(1)较高的肿瘤突变负荷(TMB)会增加新抗原水平,而新抗原在所有肿瘤抗原类型中最有助于增强肿瘤的免疫原性,因此,具有较高TMB的肿瘤患者接受放疗可以释放更多的新抗原,从而增强全身性免疫效应(即远位效应);(2)p53基因表型可以预测放疗引起的远位效应。Strigari等研究者将野生型p53或缺陷型p53的HCT116人结肠癌细胞异种移植到裸鼠的体部两侧,一侧肿瘤接受照射的剂量为10或20 Gy,而另一侧肿瘤未接受照射。所有接受照射的肿瘤生长均受到抑制,与p53表型无关。在没有接受照射的肿瘤中,野生型p53组也显示出明显生长抑制,而缺陷型p53组中则没有观察到抑制作用,提示在p53功能缺失突变的肿瘤细胞中难以出现远位效应;(3)与免疫检查点抑制剂联合应用可以促进放疗所致远位效应,改善患者的缓解时间及生存时间。一项黑色素瘤伴脑转移患者的研究发现,在接受立体定向放疗后4周内同时给予抗PD-L1和抗CTLA-4免疫疗法的患者,比超过4周间隔给药的患者获得了更好的脑转移灶缓解疗效。在肺癌PACIFIC研究中,完成放化疗后14天内开始接受durvalumab免疫治疗的患者,比晚于14天才开始接受免疫治疗的患者获得了更长的无进展生存期。远位效应最多见于同步接受放疗与免疫治疗的患者,或者放疗后立刻接受免疫治疗的患者;(4)与OX40激活抗体联合应用。在肺癌的临床前模型中,Yokouchi等报道,将OX40激动剂与放疗结合应用,荷瘤鼠在100天总存活率内达到了80%,而单独应用两种方式治疗的小鼠总存活率为0%。在C57Bl / 6小鼠中,OX40激活抗体与神经胶质瘤放疗的临床前组合获得了相似的结果;(5)选择合适的放射剂量和分次。Marconi等的荟萃分析表明,远位效应与放疗的生物等效剂量有关,BED为60 Gy时远位效应的发生率可达50%。Lugade等证明了15 Gy单剂量方案比分次放疗方案可产生更多的肿瘤浸润T细胞。 Siva等报告指出,单次剂量12 Gy的放疗与免疫疗法结合使用并不会灭活靶区内免疫效应细胞(T细胞和NK细胞),不会对远位效应产生负面影响。在一项基于鼠肺癌模型的研究中,采用10Gy×5次的放疗方案比采用2Gy×12次方案能产生更强的远位效应。在鼠黑色素瘤模型中,Schaue等发现7.5 Gy/次的放射剂量可产生最佳的肿瘤控制和抗肿瘤免疫反应。基于这些发现,与传统放疗的常规分割照射相比,较高的分割剂量或消融水平的剂量更有利于增强抗肿瘤免疫反应。

 

放射-免疫治疗:将肿瘤转换为原位疫苗

图2 放疗对肿瘤微环境的影响


结论:放射免疫联合疗法的优点在于实现了两种抗肿瘤疗效的相加或协同。然而免疫治疗在临床实践中仅仅是最近5年来才成为肿瘤治疗的常规技术,放疗和免疫检查点抑制剂联合使用的确切效果、应用时机与次序、最佳放疗剂量与分次、降低不良反应的措施等因素,尚需临床疗效的进一步验证。人们可以预期,通过放疗实现肿瘤原位疫苗的自动接种,联合免疫检查点抑制剂等新型免疫治疗药物引发全身抗肿瘤免疫效应,该组合疗法有希望未来成为难治性进展期肿瘤的常规性方案。


撰写:孔炜伟(南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 副主任医师 博士)

修改:刘宝瑞(南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授 博导)


参考文献

Taichiro Goto. Radiation as an In Situ Auto-Vaccination: Current Perspectives and Challenges. Vaccines. 2019, 7(3), 100. doi: 10.3390/vaccines7030100 .



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原文始发于微信公众号(刘宝瑞肿瘤医疗网络平台):放射-免疫治疗:将肿瘤转换为原位疫苗

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